Ultraschallunterstützte Wirkstoffabgabe bei fraktionierten kutanen Anwendungen
Joseph Lepselter, Alex Britva, Ziv Karni und Maria Claudia Almeida Issa Laser and Ultrasound Laboratory, Alma Lasers Ltd., Caesarea, Israel Department of Clinical Medicine – Dermatology, Fluminense Federal University, Praia de Icarai 139, 702 Niterói, RJ, Brazil
Zusammenfassung
Die kutane Biodistribution und Bioverfügbarkeit der meisten topisch applizierten Wirkstoffe sind relativ gering. Damit ein topisches Mittel wirksam ist, muss es zunächst die geschwindigkeitsbestimmende Barriere des Stratum corneum überwinden. Viele Medikamente sind zu groß (Molekulargewicht >500 Da), um diese Barriere zu durchdringen, sodass entweder eine injizierbare oder systemische Verabreichung erforderlich ist. Die fraktionierte ablative Hauttherapie hat sich zu einem gängigen Verfahren in der prozeduralen Dermatologie entwickelt. Sie ermöglicht die vorhersehbare Erzeugung ablativer mikroskopischer Kanäle unterschiedlicher Tiefe im Stratum corneum und anderen Epidermisschichten und eröffnet damit neue Möglichkeiten für die Wirkstoffabgabe. Die Kombination der fraktionierten Hautperforation durch Ablation mit einem physikalisch unterstützenden Verfahren zur Verbesserung der Wirkstoffabgabe erscheint als attraktive Option für verschiedene Hautindikationen. Allerdings erweisen sich das Ausmaß der Kollateralschäden, die durch die ablative Fraktionstechnologie an den Mikrokanälen entstehen, sowie die unvermeidlichen Exsudate im Rahmen des natürlichen Wundheilungsprozesses als problematisch für die passive Wirkstoffabgabe. Kürzlich wurde ein neuartiges ultraschallunterstütztes Wirkstoffabgabegerät (IMPACT™) vorgestellt und klinisch eingesetzt, das in Kombination mit der ablativen Fraktionstechnologie verwendet wird, um die Abgabe von Substanzen unmittelbar nach der Hautperforation zu fördern und zu verbessern. Ziel ist es, die Biodistribution und Bioverfügbarkeit über die Mikrokanäle für eine Vielzahl von kutanen Indikationen zu erhöhen, wie Narben, Striae distensae, aktinische Keratose oder dysplastische Hautläsionen im Rahmen der photodynamischen Therapie. Dieses ultraschallunterstützte Wirkstoffabgabegerät darf nur von qualifiziertem Fachpersonal angewendet werden, das über Kenntnisse der kutanen Anatomie im Zusammenhang mit dem lokalen Ziel (Indikation), entsprechende Schulungen sowie Vertrautheit mit den Eigenschaften und der geeigneten Auswahl des topischen Mittels verfügt.
Schlüsselwörter Transepidermale WirkstoffabgabeTransdermale WirkstoffabgabeTranskutane VerabreichungTransdermale VerabreichungLaserUltraschall
Einleitung
Die Haut ist eines der am leichtesten zugänglichen Organe des menschlichen Körpers. Sie bedeckt eine Oberfläche von etwa 2 m2 und erhält etwa ein Drittel der Blutversorgung des Körpers. Die Haut ist ein komplexes System, das aus der Epidermis, der Dermis und Hautanhangsgebilden wie Haaren besteht, die in die beiden Schichten eingebettet sind. Die äußerste Hautschicht, die Epidermis, ist avaskulär und erhält Nährstoffe aus den darunterliegenden dermalen Kapillaren durch Diffusion über eine Basalmembran. Die äußerste Schicht der Epidermis wird als Stratum corneum bezeichnet. Sie ist die schützende Hülle, die als Barriere dient, um die Austrocknung der darunterliegenden Gewebe zu verhindern und das Eindringen schädlicher Substanzen aus der Umwelt, einschließlich auf die Haut aufgetragener Mittel, abzuwehren. Diese Schicht besteht aus Korneozyten, die in Lipidbereiche eingebettet sind (Michael et al. 2002).
Die transdermale (oder transkutane) Wirkstoffabgabe bietet Vorteile gegenüber traditionellen Verabreichungsmethoden wie Injektionen und oraler Gabe. Insbesondere vermeidet die transdermale Wirkstoffabgabe den gastrointestinalen Wirkstoffmetabolismus, reduziert Nebenwirkungen und kann eine anhaltende Freisetzung therapeutischer Verbindungen gewährleisten. Der Begriff “transdermal” wird allgemein verwendet, da der Transport von Verbindungen durch passive Diffusion in Wirklichkeit nur über die Epidermis erfolgt, wo die Absorption in das Blut über Kapillaren stattfindet (Elias und Menon 1991).
Allerdings variiert die Diffusionsgeschwindigkeit topisch applizierter Verbindungen aufgrund sowohl interner (physiologischer) als auch externer (umweltbedingter) Faktoren. Die Diffusionsgeschwindigkeit hängt zudem von den physikalischen und chemischen Eigenschaften der zu verabreichenden Verbindungen ab. Die Haut des Patienten muss sorgfältig beurteilt werden, um die natürlichen internen Barrieren für die transdermale Wirkstoffabgabe (z. B. trockene Haut, dicke Haut, Dehydrierung, schlechte Durchblutung, schlechter Metabolismus) zu minimieren und die natürlichen Verstärker zu maximieren (z. B. Sicherstellung einer guten Hydrierung des Patienten und Auswahl eines dünnen, warmen, feuchten und gut durchbluteten Hautbereichs). Das Stratum corneum gilt als die geschwindigkeitsbestimmende Barriere für die transdermale Abgabe, sodass die Diffusion häufig verstärkt wird. Verschiedene Methoden umfassen das Vorwärmen der Haut zur Erhöhung der kinetischen Energie und Erweiterung der Haarfollikel sowie das Abdecken des Bereichs mit einem okklusiven Verband nach der Wirkstoffapplikation, um die Feuchtigkeit zu erhalten und die Reservoirkapazität der Haut zu aktivieren (Scheuplein und Blank 1971; Prausnitz et al. 2012; Kurihara-Bergstrom und Good 1987).
Verstärker für transkutane Wirkstoffe werden üblicherweise verwendet, um die Beschaffenheit des Stratum corneum zu verändern und die Diffusion zu erleichtern. Diese Veränderung kann durch die Denaturierung der strukturellen Keratinproteine im Stratum corneum, das Abtragen oder Delaminieren der verhornten Schichten des Stratum corneum, die Veränderung der Zellpermeabilität oder die Veränderung der lipidreichen interzellulären Struktur zwischen Korneozyten entstehen. Verstärker werden in transdermale kontrollierte Wirkstoffabgabesysteme integriert oder vor, während oder nach der topischen Applikation eines Wirkstoffs verwendet. Bevorzugte Verstärker ermöglichen eine aktive und schnelle Diffusion von Wirkstoffen, ohne die Wirkstoffmoleküle zu inaktivieren, die gesunde Epidermis zu schädigen, Schmerzen zu verursachen oder toxikologische Nebenwirkungen zu haben (Haftek et al. 1998; Menon und Elias 1997; Akomeah 2010).
Obwohl Ultraschall bereits umfangreich für die medizinische Diagnostik und Physiotherapie verwendet wird, hat er sich erst vor kurzem als Verstärker der Wirkstoffabgabe etabliert. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Ultraschall im Allgemeinen sicher ist und keine negativen langfristigen oder kurzfristigen Nebenwirkungen hat. Die Mechanismen, mit denen Ultraschall als Verstärker für die transepidermale Wirkstoffabgabe wirkt, sind jedoch weniger gut verstanden (Nino et al. 2010; Prausnitz und Langer 2008; Smith 2007).
Wechselwirkung zwischen Ultraschall und Haut bei kutaner Anwendung
Ultraschall ist als akustische Welle mit einer Frequenz zwischen 20 kHz und 10 MHz definiert. Die Eigenschaften, die Ultraschall definieren, sind die Amplitude und die Frequenz der akustischen Wellen. Ähnlich wie hörbarer Schall unterliegen Ultraschallwellen der Reflexion und Brechung, wenn sie auf ein anderes Medium mit unterschiedlichen Eigenschaften treffen. Wenn die Eigenschaften des angetroffenen Mediums sich von denen des übertragenden Mediums unterscheiden, wird die akustische Energie des übertragenen Ultraschallstrahls abgeschwächt, indem er von diesem Medium reflektiert wird. Die Abschwächung des Ultraschalls durch seine Absorption und Streuung im Gewebe begrenzt zudem seine Eindringtiefe (Anselmo und Mitragotri 2014; Byl 1995; Mitragotri 2004a).
Ultraschall kann verschiedene Reaktionen hervorrufen, wenn er sich in biologischem Gewebe ausbreitet. Die daraus resultierenden Effekte umfassen thermische, mechanische, chemische und optische Reaktionen. Mechanische Effekte können insbesondere akustische Kavitation, Strahlungskraft, Scherspannung sowie akustisches Strömen/Mikroströmen umfassen (David und Gary 2010).
Die Verwendung von Ultraschall zur Verbesserung des Transports einer Substanz durch ein flüssiges Medium wird als Sonophorese oder Phonophorese bezeichnet. Sie kann allein oder in Kombination mit anderen Verstärkern verwendet werden, wie chemischen Verstärkern, Iontophorese, Elektroporation, magnetischen Kraftfeldern, elektromagnetischen Kräften, mechanischen Druckfeldern oder elektrischen Feldern (Mitragotri 2004b).
Sowohl die thermischen als auch die nichtthermischen Eigenschaften hochfrequenter Schallwellen können die Diffusion topisch applizierter Wirkstoffe verbessern. Die Erwärmung durch Ultraschall erhöht die kinetische Energie der Moleküle (Mobilität) im Wirkstoff und in der Zellmembran, erweitert Eintrittsstellen wie Haarfollikel und Schweißdrüsen und erhöht die Durchblutung des behandelten Bereichs. Diese physiologischen Veränderungen erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass Wirkstoffmoleküle durch das Stratum corneum diffundieren und vom Kapillarnetzwerk in der Dermis aufgenommen werden. Sowohl die thermischen als auch die nichtthermischen Effekte des Ultraschalls erhöhen die Zellpermeabilität. Die mechanischen Eigenschaften der Schallwelle verbessern die Wirkstoffdiffusion zudem, indem sie die Zellen mit hoher Geschwindigkeit oszillieren lassen, das Ruhemembranpotential verändern und möglicherweise die Zellmembran einiger Zellen im Bereich zerstören (David und Gary 2010; Mitragotri 2004b). Eine der Theorien der Ultraschallphorese postuliert, dass der Hauptfaktor die Erhöhung der Hautpermeabilität durch die Bildung von Lipidbrücken zwischen den Keratinschichten im Stratum corneum ist (Mason 2011; Guy 2010; Pitt et al. 2004).
Ein weiterer wichtiger Faktor, der die Wirkstoffdiffusion beeinflussen kann, hängt mit den Scherkräften (oder Stoßwellen) zusammen, die auftreten, wenn benachbarte Bereiche derselben membranösen Strukturen mit unterschiedlichen Verschiebungsamplituden vibrieren. Die akustischen Wellen verursachen Strömen und/oder Kavitation im Wirkstoffmedium und den Hautschichten, was den Wirkstoffmolekülen hilft, in und durch die Haut zu diffundieren. “Strömen” ist im Wesentlichen eine Oszillation in einer Flüssigkeit, die die Flüssigkeit von der Energiequelle wegdrückt, während “Kavitation” die Bildung von Blasen in einer Flüssigkeit ist, die intensiver Vibration ausgesetzt ist. Kavitation entsteht durch Verdünnungsbereiche bei der Ausbreitung longitudinaler akustischer Wellen in der Flüssigkeit, wenn die Wellen eine Amplitude über einem bestimmten Schwellenwert aufweisen (Mitragotri 2005; Pua und Pei 2009).
Wenn diese Blasen in bestimmten Hautzellen auftreten, kann es zu Ermüdung oder Ruptur der Zellen kommen, wenn die Blasen eine instabile Größe erreichen. Die Zerstörung von Zellen im Übertragungsweg des Ultraschalls kann die interzelluläre Diffusion von Wirkstoffmolekülen erleichtern. Kavitation kann zudem die Organisation von Lipiden im Stratum corneum stören, was zu einer Vergrößerung des Abstands zwischen den Lipidschichten führt. Dadurch erhöht sich der Anteil der Wasserphase im Stratum corneum, was die Diffusion wasserlöslicher Komponenten durch den interzellulären Raum verbessert (Sivakumari et al. 2005). Da der Permeationsweg für topisch applizierte Produkte hauptsächlich über den gewundenen interzellulären Weg verläuft, spielen die Lipide im Stratum corneum eine entscheidende Rolle für die ordnungsgemäße Barrierefunktion der Haut.
Ultraschall (Sonophorese, Phonophorese und Ultraphonophorese) ist ein Verfahren zur Erhöhung der Hautpermeation von Wirkstoffen unter Verwendung von Ultraschall (20 kHz–16 MHz) als physikalische Kraft. Es handelt sich um eine Kombination aus Ultraschalltherapie und topischer Wirkstofftherapie, um therapeutische Wirkstoffkonzentrationen an ausgewählten Hautstellen zu erreichen. Bei diesem Verfahren wird der Wirkstoff mit einem Kopplungsmittel gemischt, üblicherweise einem Gel, manchmal auch einer Creme oder Salbe, das die Ultraschallenergie vom Gerät über das Kopplungsmittel auf die Haut überträgt (Lee und Zhou 2015). Die Anwendung von niederfrequentem Ultraschall (20–100 kHz) verbessert die Hautpermeabilität effektiver als hochfrequenter Ultraschall (1–16 MHz). Der Mechanismus der transdermalen Hautpermeation beinhaltet die Zerstörung der Lipide des Stratum corneum, sodass der Wirkstoff die Haut passieren kann. Eine entsprechende Verringerung des Hautwiderstands wurde aufgrund von Kavitation, Mikroströmen und Wärmeerzeugung beobachtet (Park et al. 2014; Mormito et al. 2005; Mitragotri und Kost 2001).
Vor diesem Hintergrund sind Verbrennungen und Abrasionen der Epidermis ein ernst zu nehmendes Risiko bei der Verwendung von Ultraschall. Ultraschall sollte als mechanisches akustisches Druckmittel wirken, ohne die Epidermis der Haut zu beschädigen. Allerdings kann Kavitation in der Flüssigkeit, die die Sonotrode mit der Haut koppelt, Kavitationserosion der Epidermis und der Dermis hervorrufen. Während diese Kavitation das aktive Eindringen der zu verabreichenden Substanz unterstützt, kann sie auch die Epidermis beschädigen. Eine weitere Herausforderung bei der Verwendung von Ultraschall ist seine geringe Effizienz aufgrund von Kavitation in der Puffersuspension sowie des niedrigen akustischen Drucks und der Ultraschallenergie, die zur Vermeidung von Verbrennungen und anderen Verletzungen erforderlich sind (Tang et al. 2002; Terahara et al. 2002; Mitragotri und Kost 2000; Mitragotri et al. 1995).
Es besteht nach wie vor Bedarf an verbesserten Geräten und Methoden zur Verstärkung der Abgabe medizinischer und kosmetischer Verbindungen durch die Haut. Insbesondere besteht Bedarf an ultraschallbasierten Geräten und Verfahren für die transdermale Wirkstoff- oder Kosmetikabgabe. Eine niederfrequente (kHz) ultraschallunterstützte Wirkstoffabgabetechnologie wurde für die transepidermale Abgabe topischer Inhaltsstoffe, d. h. Wirkstoffe oder Kosmezeutika, entwickelt, die in Kombination mit fraktionierter laser- oder radiofrequenzunterstützter Technologie verwendet wird (Abb. 1a, b).
Laserunterstützte Hautpermeation bei der transepidermalen Wirkstoffabgabe
Die fraktionierte Ablation der Haut ist ein spezielles Ereignis der Laser-Haut-Wechselwirkung im Rahmen der Photothermolyse, das erstmals 2004 beschrieben wurde. Fraktionierte ablative Laser (Erbium:YAG und CO2) oder andere fraktionierte ablative Verfahren wie Radiofrequenz abtragen die Haut in Fraktionen, indem der Laserstrahl in Mikrostrahlen aufgeteilt wird. Diese Mikrostrahlen erzeugen mikroskopische vertikale Ablationskanäle in der Haut. Die Erzeugung dieser Kanäle kann Zugangswege für topisch applizierte Wirkstoffmoleküle bieten, die sonst zu groß wären, um die Epidermisschicht zu durchdringen. Die Lage, der Durchmesser, die Tiefe und andere Eigenschaften dieser Kanäle können durch die Einstellungen der Laser- oder Radiofrequenztechnologie gesteuert oder manipuliert werden (Manstein et al. 2004; Alexiades-Armenakas et al. 2008; Haak et al. 2011; Lin et al. 2014; Carniol et al. 2015; Forster et al. 2010).
Es gibt zahlreiche Untersuchungen zur in-vitro- und in-vivo-Wirksamkeit von fraktionierten Lasergeräten zur Erleichterung der Wirkstoffpermeation bei Tieren. Nur wenige Studien haben jedoch die klinische laserunterstützte Wirkstoffabgabe beim Menschen untersucht. Oni et al. (2012) zeigten die in-vivo-Absorption von Lidocain unter Verwendung des fraktionierten Er:YAG-Lasers am Tiermodell Schwein. Der Wirkstoffspiegel im Serum wurde nach topischer Applikation von 4%igem Lidocain nachgewiesen. Bei der nicht behandelten Gruppe war die Serumkonzentration nicht nachweisbar, nach der Laserbehandlung war der Serumspiegel nachweisbar. Die Spitzenwerte von Lidocain waren bei einer Porentiefe von 250-μm (0,62 mg/l) signifikant höher als bei 500 μm (0,45 mg/l), 50 μm (0,48 mg/l) und 25 μm (0,3 mg/l). Eine größere Tiefe der Mikrokanäle garantierte keine stärkere Verstärkung.
Haedersdal et al. (2010) evaluierten die durch den fraktionierten CO2-Laser unterstützte Hautabgabe unter Verwendung von Methylaminolävulinat (MAL) als Modellpermeans. MAL ist ein Ester-Prodrug der Aminolävulinsäure (ALA). Yorkshire-Schweine wurden mit dem fraktionierten CO2-Laser behandelt und anschließend mit MAL behandelt. Die aus Protoporphyrin IX (PpIX) stammende Fluoreszenz wurde mittels Fluoreszenzmikroskopie in einer Hauttiefe von 1.800 μm gemessen. Der fraktionierte Laser erzeugte kegelförmige Kanäle mit einem Durchmesser von 300 μm und einer Tiefe von 1.850 μm. Diese Ablation verbesserte die Wirkstoffabgabe, mit höherer Fluoreszenz in den Haarfollikeln und der Dermis im Vergleich zu intakter Haut. Fraktionierte Laserbestrahlung erleichtert die topische Abgabe des Porphyrin-Vorläufers tief in die Haut. Haedersdal et al. (2011) untersuchten zudem die durch den fraktionierten CO2-Laser verstärkte MAL-Permeation, indem sie die PpIX-Hautverteilung und die durch photodynamische Therapie (PDT) induzierte Photobleichung von der Hautoberfläche bis in eine Tiefe von 1.800 μm bei Yorkshire-Schweinen quantifizierten. Das Rotlicht zur Erzeugung der Photobleichung wurde durch Leuchtdioden-Arrays mit Fluencen von 37 und 200 J/cm2 abgegeben. Der Anteil der Porphyrin-Fluoreszenz, der durch Photobleichung verloren ging, war nach 37 J/cm2 geringer als nach 200 J/cm2. Der fraktionierte Laser erleichterte die PpIX-Bildung in der Haut erheblich, und der Anteil der photogebleichten Porphyrine war für die oberflächlichen und tiefen Hautschichten ähnlich.
Die Verteilung von PpIX in laserbehandelter Haut kann von der Tiefe der Mikrokanäle und der Inkubationszeit des Wirkstoffs abhängen. Haak et al. (2012a) evaluierten ferner, ob die Tiefe des fraktionierten Lasers und die Inkubationszeit die Permeation von Methyl-ALA beeinflussen. Yorkshire-Schweine wurden mit dem fraktionierten CO2-Laser mit 37, 190 und 380 mJ behandelt, um Mikrokanaltiefen von 300 (oberflächlich), 1.400 (mittlere Dermis) und 2.100 μm (tiefe Dermis/Subkutis) zu erzeugen. Die Inkubationszeiten für die Methyl-ALA-Creme betrugen 30, 60, 120 und 180 min. Nach 180-minütiger Inkubation wurde unabhängig von der Tiefe der Laserkanäle eine ähnliche PpIX-Fluoreszenz in allen Hautschichten induziert. Laserbestrahlung und anschließende 60-minütige Inkubation mit Methyl-ALA erhöhten die Fluoreszenz an der Hautoberfläche im Vergleich zu intakter Haut. Laserbestrahlung und anschließende 120-minütige Inkubation mit Methyl-ALA erhöhten die Fluoreszenz in den Follikeln und der Dermis im Vergleich zu intakter Haut.
Die Behandlung von Narben, einschließlich hypertropher Narben und Keloide, stellt aufgrund ihrer variablen und fibrotischen Beschaffenheit grundsätzlich eine Herausforderung für die Wirkstoffabgabe dar, insbesondere wenn das Eindringen in die mittlere bis tiefe Dermis berücksichtigt wird. Kortikosteroide, 5-Fluorouracil (5-FU), Imiquimod, Methotrexat und andere Immunmodulatoren werden seit Jahren als adjuvante Narbentherapien verwendet. Bei topischer Anwendung zeigen diese Mittel jedoch nur eine milde Wirksamkeit und können Risiken wie kortikosteroidbedingte Epidermistrophie mit sich bringen. Die intraläsionale Anwendung kann wirksamer sein, ist aber möglicherweise auch mit erheblichen Schmerzen, Atrophie, Pigmentveränderungen und einer hohen Rezidivrate verbunden (Haak et al. 2012a; Brauer et al. 2014).
Darüber hinaus erweisen sich das Ausmaß der Kollateralschäden, die durch fraktionierte ablative Laser oder nicht-laserische Fraktionstechnologien entstehen, sowie das posttraumatische Exsudat (Interstitialflüssigkeit oder Fibrin) innerhalb der Mikrokanäle als problematisch für die Wirkstoffabgabe. Dies liegt daran, dass die hydrostatischen Kräfte, die die exsudative Flüssigkeit aus dem Gewebe in die Kanäle drücken, direkt mit der Diffusion der topisch applizierten Substanz konkurrieren. Dadurch wird das Potenzial für passive transdermale Diffusion reduziert und die Notwendigkeit einer druckunterstützten Technologie deutlich, die die Substanz unmittelbar in den lebensfähigen Mikrokanalraum drückt (Haedersdal et al. 2011; Haak et al. 2012a, b; Erlendsson et al. 2014a).
Ultraschallunterstützte Wirkstoffabgabe bei fraktionierten kutanen Anwendungen
In den letzten zwei Jahrzehnten haben zahlreiche Studien die Nützlichkeit von niederfrequentem Ultraschall zur Verbesserung der Hautpermeabilität beschrieben. Erst vor kurzem wurde die Anwendung fraktionierter ablativer Verfahren unter Verwendung von Lasern und Radiofrequenz für potenzielle therapeutische Zwecke in der experimentellen und prozeduralen Dermatologie beschrieben, mit dem Ziel, Mikrokanäle in der Epidermis zu erzeugen, um die Permeabilität topisch applizierter Wirkstoffe bei Indikationen wie hypertrophen und atrophischen Narben und anderen Hautunreinheiten zu erhöhen (Bloom et al. 2013; Sklar et al. 2014; Gauglitz 2013; Arno et al. 2014; Waibel und Rudnick 2015; Rkein et al. 2014; Waibel et al. 2013; Togsverd-Bo et al. 2012, 2015; Taudorf et al. 2014; Erlendsson et al. 2014b). Tabelle 1 zeigt Verbindungen für die unterstützte Wirkstoffabgabe, die derzeit bei fraktionierten ablativen Anwendungen getestet und verwendet werden.
| Verabreichte Verbindungen |
|---|
| ALA und MAL (PDT) |
| Topische Anästhetika |
| NSAIDs |
| Opioide |
| Chemotherapeutika |
| Kortikosteroide |
| Impfstoffe |
| Topische Ascorbinsäure (Vitamin C) |
| Imiquimod |
| Allogene mesenchymale Stammzellen |
| Botulinumtoxin |
| Antioxidantien |
| Beta-Blocker |
| Antimykotika |
| Knochenmarktransplantation |
| 5-Fluorouracil (5-FU) |
| Interferone |
| Füllmittel |
Ein neuartiges ultraschallunterstütztes Wirkstoffabgabegerät (IMPACT™) ist in Abb. 1 dargestellt. Der Ultraschallapplikator basiert auf einer firmeneigenen Akustikwelle-Technologie (Britva et al.), die mit niedriger Frequenz (kHz) arbeitet. Der Ultraschallapplikator verfügt über eine Sonotrode, die akustische Wellen aussendet und mechanischen Luftdruck erzeugt, der topische Kosmetikprodukte/Substanzen in die oberen Hautschichten transportiert. Er erzeugt Zyklen aus negativem/positivem Druck – einen “Push-and-Pull”-Effekt (Abb. 2a, b) – in den zuvor erzeugten Kanälen, um die Ansammlung intrazellulärer Flüssigkeit freizusetzen und das Kosmetikprodukt schneller in die Haut bis zur Zielgewebetiefe vordringen zu lassen.
Die Sonotrode erfüllt verschiedene Funktionen, wie die Umwandlung der akustischen Wellen durch Erhöhung der Schwingungsamplitude, die Modifizierung der Verteilung und die Anpassung der akustischen Impedanz an die des Substrats. Die Resonanz der Sonotrode, die die Amplitude der akustischen Welle erhöht, tritt bei einer Frequenz auf, die durch die Eigenschaften des Elastizitätsmoduls und der Dichte des Materials, aus dem die Sonotrode gefertigt ist, die Schallgeschwindigkeit durch das Material sowie die Ultraschallfrequenz bestimmt wird. Größe und Form (rund, quadratisch, profiliert) einer Sonotrode hängen von der Menge der Schwingungsenergie und den physikalischen Anforderungen der jeweiligen Anwendung ab. Sonotroden, die mit Ultraschallwandlern verbunden sind, insbesondere solche, die für die transdermale Abgabe von Wirkstoffen eingesetzt werden, haben typischerweise eine Länge L, die durch die Gleichung L = n(λ/2) ausgedrückt wird, wobei λ die Wellenlänge des Ultraschalls in der Sonotrode und n eine positive ganze Zahl ist. In diesem Fall befinden sich die maximalen Amplituden der akustischen Welle am proximalen Ende der Sonotrode und in einer Länge von λ/2 über dem Fuß der Sonotrode hinaus. Die vibrierende Luftsäule in der Bohrung am distalen Ende der Sonotrode hat zusammen mit der Schwingung der ringförmigen Endfläche des Fußteils den Effekt, dass der Druck an der Hautgrenzfläche zyklisch verringert und erhöht wird. Diese Saug- und Blaswirkung erleichtert den Transport der zu verabreichenden Verbindung durch die Mikrokanalperforationen, die durch ablativen fraktionierten Laser oder Radiofrequenz quer durch das Stratum corneum erzeugt wurden (Britva et al.).
Die Betriebsart basiert auf mechanischem (akustischem) Druck und Drehmomenten durch die Ausbreitung der Ultraschallwelle über die Sonotrode zum distalen Horn sowie der Erzeugung eines hammerartigen Effekts (“Push and Pull”) in der dünnen Schicht zwischen den Kosmetikprodukten und der distalen Oberfläche der Sonotrode. Die Sonotrode wird normal auf die Hautoberfläche aufgesetzt und steht kontinuierlich mit der Hautoberfläche in Kontakt. Die Vibrationszyklen (Push–Pull) verbessern die Abgabe über die Hautmikrokanäle. Somit sendet diese ultraschallunterstützte Technologie akustische Wellen aus, die Ultraschalldruck erzeugen und einen “Push and Pull”-Effekt in den Kanälen bewirken, um die Ansammlung intrazellulärer Flüssigkeit freizusetzen und die Kosmetikinhaltsstoffe oder Wirkstoffe bis zur Zielgewebetiefe zu transportieren.
Die von dem aufgeweiteten Fuß der Sonotrode (Abb. 1 und 2) ausgesandten ultrakustischen Wellen tragen nach heutigem Kenntnisstand dazu bei, die Verbindung, die durch das perforierte Stratum corneum transportiert wurde, in der Dermis zu verteilen. Die Aufweitung des Fußes dient dazu, die Ultraschallwellen auf eine größere Fläche zu verteilen und die Diffusion der Verbindung zu unterstützen.
Die Form der Sonotrode erreicht nach heutigem Kenntnisstand zwei Effekte. Erstens erzeugt der hohle Hals eine vibrierende Luftsäule, die abwechselnd bläst und saugt und dazu dient, das Medikament durch das Stratum corneum zu transportieren. Zweitens ermöglicht die Einstellung der Länge der Sonotrode auf λ/6 die Fokussierung der akustischen Energie auf einen Punkt, der sich etwa 0,3 bis 2 mm unter der Hautoberfläche befindet. Diese Positionierung der maximalen akustischen Wellenamplitude an einem tieferen Punkt im Gewebe verstärkt den sonophoretischen Effekt wie Kavitation, Lipidzerstörung etc. und erhöht die Absorption des Wirkstoffs oder Kosmetikprodukts.
Die Kombination von ablativer Fraktionstechnologie und ultraschallunterstützter Technologie in der prozeduralen Dermatologie hat zur Erleichterung der transepidermalen Wirkstoffabgabe durch Hautpermeation an Aufmerksamkeit gewonnen. In den letzten 5 Jahren wurde die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der IMPACT-Technologie in verschiedenen vorklinischen und klinischen ex-vivo- und in-vivo-Modellen getestet und validiert.
Lepselter et al. (2013) analysierten die transepidermale Verstärkung nach fraktionierter ablativer Hautpermeation im Rattenmodell. Ratten (Sprague Dawley, beiderlei Geschlechts) wurden mit einer Mischung aus Ketamin (60 mg/kg) und Xylazin (10 mg/kg) anästhesiert, die intraperitoneal oder intramuskulär injiziert wurde. Die Rücken- und Seitenpartien der Ratten wurden rasiert und vorbereitet. Hautperforation (SP) mit anschließender Anwendung des niederfrequenten ultraschallunterstützten Geräts (IMPACT) wurde unter fünf verschiedenen Bedingungen untersucht: normale Haut (Kontrolle), topisches Evansblau (EB), topisches EB + US, topische SP + EB und topische SP + EB + US. Gefrierschnitte aus Hautbiopsien wurden nach 0 und 15 min Inkubationszeit zur histologischen Untersuchung mit einem hochauflösenden Digitalmikroskop entnommen. Eindringfläche (Eindringtiefe + -breite) sowie Färbung zwischen den Eindringabständen wurden mit fortschrittlicher Bildgebungssoftware analysiert. Die Reflexionsintensität mittels Spektroskopie wurde unter zwei Wellenlängenbedingungen gemessen: 665 nm (EB-sensitiv) und 772 nm (EB-insensitiv). Das Verhältnis 665/772 nm wurde als Indikator für die Eindringung verwendet – ein niedriges Verhältnis bedeutete eine höhere EB-Eindringung, ein hohes Verhältnis eine geringe EB-Eindringung. Biopsien wurden entnommen und zur histologischen Untersuchung mit einem Digitalmikroskop (Olympus, Japan) eingefroren, die Datenanalyse erfolgte mit der Bildverarbeitungssoftware ImageJ (Burger und Burg, Hagenberg, Österreich). Die Eindringfläche wurde als gefärbte Fläche geteilt durch die Kraterfläche definiert und in % angegeben. Die Eindringbreite wurde als Breitenlinie geteilt durch die Kraterbreite definiert und in % angegeben. Die Eindringtiefe wurde als Tiefenlinie geteilt durch die Kratertiefe definiert und in % angegeben. Zur Visualisierung und Analyse des Effekts des ultraschallunterstützten Geräts wurde ein Polarisationsbildgebungssystem verwendet. Eine CCD-Kamera (Olympus, Japan) war über dem vorbereiteten Hautprobenträger zur Bildaufnahme positioniert.
Die EB-Farbintensität in Abhängigkeit von der Entfernung (Tiefe und Breite) war signifikant höher für SP + EB + US (99,66 ± 23,67 Pixel) gegenüber SP + EB (52,33 ± 25,34 Pixel) bzw. für SP + EB + US (80,83 ± 15,41 Pixel) gegenüber SP + EB (66,83 ± 28,56 Pixel) (p < 0,05–0,01). Ebenso waren die spektralen Reflexionsintensitätsverhältnisse für topisches EB (2,1 ± 0,4) und topisches EB + US (1,8 ± 0,3) hoch, was auf eine geringe EB-Eindringung hinwies. Im Gegensatz dazu waren die Verhältnisse von SP + EB + US (0,4 ± 0,02) gegenüber SP + EB (1,4 ± 0,08) niedrig, was auf eine signifikant höhere EB-Eindringung bei Ersterem hinwies (p < 0,01). Die gefrorenen Histologieschnitte aus den hochauflösenden Digitalaufnahmen stimmten mit den objektiven Messungen überein. Bei 0-minütiger Inkubationszeit war die EB-Eindringung bei 70 gegenüber 40 W signifikant höher (p < 0,01). Nach 15 min war die EB-Eindringung bei 70 bzw. 40 W signifikant höher als nach 0 min. Es wurde geschlussfolgert, dass das ultraschallunterstützte Gerät nach ablativer RF-Permeation die Menge der eindringenden EB signifikant erhöht, was durch Tiefe, Breite und Farbintensität belegt wird (Abb. 3a–d).
Die ersten klinischen Erfahrungen mit dem ultraschallunterstützten Wirkstoffabgabegerät wurden 2011 von Kassuga und Kollegen (2011) berichtet. Diese Fallstudie beschrieb zwei Patientinnen mit multiplen aktinischen Keratosen (AK). Die Studie evaluierte die Wirksamkeit der transepidermalen (TED) Applikation des Prodrug Methylaminolävulinat (MAL) in der PDT in Kombination mit dem ultraschallunterstützten Wirkstoffabgabegerät. Die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit basierte auf der Reduzierung der AK-Anzahl sowie der Verbesserung von Hauttextur und -farbe. Die beiden Patientinnen wurden gleichzeitig mit der Standard-MAL-PDT (linker Unterarm) und einem modifizierten Protokoll – fraktionierte Radiofrequenz (RF) kombiniert mit MAL und dem Ultraschallgerät am gegenüberliegenden Unterarm (MAL-GT) – behandelt. Verbesserungen der Hauttextur und Pigmentierung wurden nach einer einzigen Behandlung auf beiden Seiten beobachtet und fielen auf der mit der MAL-GT-Modalität behandelten Seite deutlicher aus (bei der Nachuntersuchung nach 6 Monaten). Patientin 1 hatte 34 Läsionen am rechten Unterarm (MAL-GT-Protokoll) und 54 Läsionen am kontralateralen Unterarm (Standard-MAL-PDT-Protokoll). Nach 6 Monaten Protokolldurchführung befanden sich 8 AK-Läsionen auf der mit MAL-GT behandelten Seite und 34 auf der mit MAL-PDT behandelten Seite. Diese Ergebnisse entsprechen einer Abnahme um 76,4 % am rechten bzw. 37 % am linken behandelten Unterarm. Patientin 2, die anfänglich 24 bzw. 21 Läsionen am rechten und linken Unterarm aufwies, zeigte nach der PDT zwei bzw. sechs Läsionen, was einer Abnahme von 91,6 % bzw. 71,4 % entspricht. Insgesamt wurde geschlussfolgert, dass die mit der TED von MAL verbundene PDT bei einer Inkubationszeit von 1 Stunde nicht nur wirksam bei der AK-Behandlung ist, sondern auch bessere Ergebnisse zeigt als das Standardprotokoll.
Issa et al. (2013a) evaluierten Wirksamkeit, Sicherheit und Patientenzufriedenheit bei der Verwendung von ablativer fraktionierter RF-Technologie (Pixel RF) in Kombination mit 0,05%iger Retinsäurecreme und Ultraschall mit akustischen Druckwellen (US) bei Patientinnen mit Striae distensae vom Typ Alba an der Brust. Acht Patientinnen wurden mit einem dreistufigen Verfahren behandelt: fraktionierte ablative RF zur Hautperforation, topische Applikation von 0,05%iger Retinsäure auf die perforierte Haut und US zur Verbesserung der Eindringung. Weitere acht Patientinnen mit abdominalen Striae distensae vom Typ Alba wurden nur mit RF behandelt, ohne Retinsäure oder US. Drei Patientinnen mit SD an der Brust verbesserten sich von “schwer” zu “mittel”, zwei von “schwer” zu “leicht”, zwei von “mittel” zu “leicht” und eine von “ausgeprägt” zu “leicht”. Die klinische Beurteilung zeigte eine signifikante Verbesserung des Erscheinungsbilds der SD bei allen diesen Patientinnen (P = 0,008), bei geringer Nebenwirkungsrate und hoher Patientenzufriedenheit. Unter den nur mit RF behandelten Patientinnen verbesserten sich zwei von “schwer” zu “ausgeprägt”, eine von “ausgeprägt” zu “mittel” und eine von “ausgeprägt” zu “leicht”. Vier Patientinnen zeigten keinerlei Verbesserung. Die klinische Beurteilung zeigte keine signifikante Verbesserung des Erscheinungsbilds von nur mit RF behandelten SD, bei geringer Nebenwirkungsrate aber geringer Patientenzufriedenheit. Es wurde geschlussfolgert, dass ablative fraktionierte RF und akustischer Druck-US in Kombination mit 0,05%iger Retinsäurecreme sicher und wirksam für die Behandlung von Alba-Typ-SD ist.
Ziel der Studie von Issa et al. (2013b) war die Beurteilung des klinischen Ansprechens und der Nebenwirkungen der TED-Technologie bei hypertrophen Narben an Körper und Gesicht unter Verwendung von ablativer fraktionierter Radiofrequenz (RF) in Kombination mit niederfrequentem akustischem Druck-Ultraschall (US). Vier Patienten mit hypertrophen Narben wurden mit Triamcinolon unter Verwendung von fraktionierter ablativer RF und US behandelt. Das Behandlungsverfahren umfasste drei Schritte: (i) ablative fraktionierte RF zur Hautperforation, (ii) topische Applikation von Triamcinolonacetonid 20 mg/ml auf die perforierte Haut und (iii) US mit akustischen Druckwellen zur Verbesserung der Eindringung. Die Studie führte bei Patienten mit Narben an Nase und Unterkieferbereich zu einer vollständigen Abheilung nach einer Sitzung. Die Narbe am Hals (Tracheostoma) zeigte eine vollständige Abheilung nach vier Sitzungen (Abb. 4a, b). Die Narbe am Knie zeigte eine deutliche Verbesserung nach vier Sitzungen. Eine leichte und homogene Atrophie wurde bei der hypertrophen Narbe am Hals beobachtet.
Das in dieser Studie verwendete Verfahren verbesserte nachweislich die Wirksamkeit von Steroiden bei der Behandlung hypertropher Narben und minimierte das Risiko lokalisierter Atrophie und eines unregelmäßigen Erscheinungsbilds der behandelten Läsion. Dasselbe Verfahren mit dem dreistufigen Vorgehen (Abb. 5) kann zur Verbesserung der Qualität nicht hypertropher Narben verwendet werden, bei denen statt Triamcinolon Retinsäure und Vitamin C besser indiziert sind (Abb. 6a, b).
In einer neueren Studie zielten Trelles et al. (Trelles und Martínez-Carpio 2014) darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit des transepidermalen Abgabeverfahrens (TED) zur Behandlung von Aknenarben zu evaluieren. Insgesamt 19 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Narbenbildung wurden mit unipolarer fraktionierter ablativer RF-Technologie (Pixel RF) zur Erzeugung dermaler Mikrokanäle behandelt, gefolgt von akustischem Druck-Ultraschall. Alle Patienten erhielten vier Behandlungssitzungen im Abstand von 3 Wochen. Die Studie zeigte eine signifikante Verbesserung der Narben an Gesicht, Rücken und Schultern (P < 0,0001). Bei einer 2-monatigen Nachuntersuchung betrug die Abblassung der Gesamtnarben 57 % im Gesicht und 49 % an Rücken und Schultern. Nach 6 Monaten stieg der Anteil auf 62 % im Gesicht bzw. 58 % an Rücken/Schultern. Die Patienten gaben an, eher zufrieden (16 %), zufrieden (53 %) und sehr zufrieden (31 %) zu sein. Es wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen der Ablation und keine Überempfindlichkeiten beobachtet. Es wurde geschlussfolgert, dass das bimodale Verfahren sicher und wirksam zur Reduzierung von Aknenarben ist.
Bereits früher zielten Trelles et al. (2013) darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit der Gesichtsverjüngung unter Verwendung des fraktionierten Kohlendioxid(CO2)-Lasers (iPixel CO2), eines Ultraschallemitters (IMPACT) und einer intraoperativ aufzutragenden Kosmezeutikazubereitung zu bestimmen. Vierzehn Patienten wurden in diese randomisierte, doppelblinde Split-Face-Prospektivstudie eingeschlossen; bei jedem Patienten wurde eine Gesichtshälfte nur mit dem fraktionierten CO2-Laser behandelt, während die andere Hälfte nach demselben Laser akustischen Druck-Ultraschall für Kosmezeutika erhielt. Beide Behandlungen erzielten signifikante Verbesserungen aller beurteilten Parameter, die kombinierte Behandlung aus US und Kosmezeutika hatte jedoch bessere Werte bei der Reduzierung feiner Linien und Falten sowie eine 80%ige Gesamtverbesserung der Gesichtsalterung bei der 6-monatigen Nachuntersuchung. Die Behandlung wurde gut vertragen und es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. 86 % der Patienten gaben an, mit ihren Ergebnissen zufrieden oder sehr zufrieden zu sein. Die Schlussfolgerung lautete, dass eine Sitzung aus fraktioniertem ablativem CO2-Laser und akustischer Druck-Ultraschalltechnologie zur TED von Kosmezeutika ein wirksames Verfahren zur Gesichtsverjüngung ist.
Kürzlich untersuchten Issa und ihre Kollegen (2015) die klinische Wirksamkeit und Nebenwirkungen der TED bei Alopecia areata (AA) unter Verwendung von ablativen fraktionierten Verfahren und akustischem Druck-Ultraschall (US), um Triamcinolonlösung in die Haut einzubringen. Die Behandlung umfasste drei Schritte: auf ablative fraktionierte RF oder einen CO2-Laser folgte die topische Applikation von Triamcinolon und dessen Einbringung mittels akustischem Druckwellen-US. Die Anzahl der Sitzungen variierte je nach klinischem Ansprechen (Bereich 1–6). Die Behandlung führte bei allen Patienten zu einer vollständigen Erholung der behandelten Bereiche; vier von ihnen behielten das Ergebnis bei der 12-monatigen Nachuntersuchung bei. Zwei der Patienten wurden mit ablativer fraktionierter RF + Triamcinolon + US behandelt und erzielten ein vollständiges Ansprechen nach drei und sechs Sitzungen. Die anderen beiden, behandelt mit ablativem fraktioniertem CO2 + Triamcinolon + US, erzielten ein vollständiges Ansprechen nach einer Sitzung (Abb. 7). Die Forscher schlussfolgerten, dass fraktionierte ablative Hauterneuerung in Kombination mit akustischem Druckwellen-US eine neue Option für die AA-Behandlung darstellt, mit guten klinischen Ergebnissen und geringer Nebenwirkungsrate.
In einer neueren Studie evaluierten Waibel et al. (2015) in vivo anhand histologischer immunfluoreszierender Untersuchungen, ob die Wirksamkeit des fraktionierten ablativen Lasers durch unmittelbare transdermale akustische Wellen (IMPACT) zur Verbesserung der Wirkstoffabgabe erhöht wird. Aminolävulinsäure (ALA) wurde ausgewählt, um zu evaluieren, ob die Kombination des fraktionierten ablativen Lasers mit unmittelbarem transdermalem Ultraschall die Wirkstoffabgabe verbessert. Sechs Patienten wurden an vier Behandlungsstellen behandelt – ein Bereich mit topisch applizierter ALA, ein Bereich mit fraktioniertem ablativem Laser (iPixel CO2) und topisch applizierter ALA, ein Bereich mit fraktioniertem ablativem Laser und dem transdermalen Abgabesystem sowie ein letzter Bereich mit topisch applizierter ALA und dem transdermalen Abgabesystem. Das Ausmaß der Diffusion, sowohl die laterale Ausbreitung der ALA als auch die Tiefendiffusion der ALA, wurde mittels Fluoreszenzmikroskopie verglichen. Bei Laser + ALA + dem akustischen Gerät betrug die laterale Protoporphyrin-IX-Fluoreszenz durchschnittlich 0,024 mm gegenüber 0,0084 mm bei fraktioniertem Laser und ALA. Die Diffusion mit dem akustischen Luftgerät war um eine Größenordnung größer. Die Autoren schlussfolgerten, dass der kombinierte Ansatz aus fraktioniertem CO2-Laser und dem IMPACT-Gerät die besten Ergebnisse bei der Erhöhung der Eindringtiefe der ALA zeigte (Abb. 3).
Suh et al. (2012) führten eine Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der verbesserten Eindringung von plättchenreichem Plasma (PRP) mit Ultraschall nach plasmafraktionierter Radiofrequenz zur Behandlung von Striae distensae durch. Die Teilnehmer wurden mit dem ultraschallunterstützten Wirkstoffabgabegerät in Kombination mit fraktionierter Radiofrequenztechnologie (Pixel RF) in drei Sitzungen im Abstand von 3 Wochen behandelt; Ultraschall wurde zur Verbesserung der PRP-Eindringung angewendet. Zwei Monate nach der letzten Behandlung hatte sich die durchschnittliche Breite der breitesten Striae von 0,75 auf 0,27 mm verringert; von insgesamt 18 Teilnehmern wurden 13 von zwei verblindeten Gutachtern als mit “ausgezeichneter” oder “sehr guter” Gesamtverbesserung beurteilt. Insgesamt gaben 72,2 % der Teilnehmer an, mit der Gesamtverbesserung “sehr zufrieden” oder “äußerst zufrieden” zu sein. Die einzige berichtete Nebenwirkung war postinflammatorische Hyperpigmentierung (11,1 %). Die Forscher schlussfolgerten, dass fraktionierte Radiofrequenz und transepidermale Abgabe von PRP unter Verwendung von Ultraschall wirksam und sicher bei der Behandlung von Striae distensae sind.
In einer neueren prospektiven kontrollierten Studie verwendeten Trelles et al. (2015) ein Fluoreszenzverfahren (Fluorescein), um die transepidermale Eindringung eines Kosmezeutikums nach der Permeabilisierung der Haut mittels des ultraschallunterstützten Wirkstoffabgabegeräts und fraktionierter ablativer Radiofrequenztechnologie (Pixel RF) qualitativ und quantitativ zu bestimmen. Die Behandlungen wurden im Retroaurikularbereich bei 16 Patienten durchgeführt, Biopsien wurden 10 min und 15 h nach dem Eingriff entnommen. Die Intensität der dermalen Fluoreszenz in den behandelten Proben wurde mit der von Autofluoreszenzkontrollen (AC) und technischen Kontrollen (TC) verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass die mit Pixel RF + US behandelten Proben sowohl 10 min als auch 15 h nach der Behandlung eine höhere Fluoreszenzintensität als die AC und TC aufwiesen. Die Fluoreszenzzunahmen wurden als mittel oder intensiv eingestuft, in keinem Fall als null oder gering. Die Ergebnisse nach 10 min betrugen Pixel RF + US (55,4 ± 10,1), AC (8,6 ± 2,8) und TC (8,2 ± 3,6). Nach 15 h betrugen die Ergebnisse Pixel RF + US (54,2 ± 7,2), AC (8,9 ± 1,7) und TC (8,3 ± 2,4). Die Unterschiede zwischen den Proben und den Kontrollen waren sowohl nach 10 min als auch nach 15 h signifikant (p < 0,0008). Die Autoren schlussfolgerten, dass das durchgeführte transepidermale Abgabeverfahren eine anhaltende und wirksame dermale Eindringung der topisch applizierten Produkte ermöglichte.
Fazit
Das vorgestellte neuartige ultraschallunterstützte Wirkstoffabgabegerät erzeugt mechanischen Luftdruck, der topische Kosmetikprodukte/Substanzen in die oberen Hautschichten transportiert und vor allem in den perforierten Mikrokanälen Zyklen aus negativem/positivem Druck (“Push-and-Pull”-Effekt) erzeugt, die die Ansammlung intrazellulärer Flüssigkeit freisetzen und das Kosmetikprodukt unterstützen. Dadurch wird das Eindringen der Substanz in die Haut bis zur Zielgewebetiefe verbessert.
Die Idee einer ablativen Fraktionierungsbehandlung vor der Applikation topischer Mittel zur Verbesserung der Wirkstoffabgabe gewinnt in der prozeduralen Dermatologie nach wie vor zunehmend an Aufmerksamkeit und Interesse (Brauer et al. 2014; Loesch et al. 2014).
Um die Nachteile und Grenzen topisch applizierter Verbindungen zu mindern, bietet dieses neuartige ultraschallunterstützte Wirkstoffabgabegerät neue Möglichkeiten für die unterstützte Wirkstoffabgabe. Die Verwendung dieses Geräts in Kombination mit fraktionierter Energieabgabetechnologie wurde in den letzten 5 Jahren klinisch getestet und validiert und ist ein vielversprechendes Verfahren, das den Weg für zukünftige Anwendungen der transepidermalen Abgabe bei anspruchsvollen kutanen Indikationen wie photodynamischer Therapie oder Hautkrebs sowie ästhetischen Indikationen wie Narben, Akne oder Alopezie in der prozeduralen Dermatologie ebnen kann.
Kernbotschaften
- Viele Medikamente sind zu groß (Molekulargewicht >500 Da), um die Barriere des Stratum corneum zu durchdringen, und erfordern entweder eine injizierbare oder systemische Verabreichung.
- Die fraktionierte ablative Hauttherapie hat sich zu einem gängigen Verfahren in der prozeduralen Dermatologie entwickelt, das die vorhersehbare Erzeugung ablativer mikroskopischer Kanäle unterschiedlicher Tiefe im Stratum corneum und anderen Epidermisschichten ermöglicht und damit neue Möglichkeiten für die Wirkstoffabgabe eröffnet.
- Das neuartige ultraschallunterstützte Wirkstoffabgabegerät erzeugt mechanischen Luftdruck und damit Zyklen aus negativem/positivem Druck in den perforierten, zuvor durch ablative Verfahren erzeugten Mikrokanälen.
- Dieser Push-and-Pull-Effekt kann die Ansammlung intrazellulärer Flüssigkeit in den Mikrokanälen freisetzen und die Eindringung von Kosmetikprodukten/Wirkstoffen in die Haut erhöhen.
- Die Verwendung dieses ultraschallunterstützten Wirkstoffabgabegeräts in Kombination mit fraktionierter Energieabgabetechnologie wurde als wirksames Verfahren zur Verbesserung der Wirkstoffpermeation in die Haut bei vielen verschiedenen Dermatosen berichtet (Bloom et al. 2013).
Literaturverzeichnis
Akomeah FK. Topical dermatological drug delivery: Quo Vadis? Curr Drug Deliv. 2010;7:283–96.
Alexiades-Armenakas MR, Dover JS, Arndt KA. The spectrum of laser skin resurfacing: nonablative, fractional, and ablative laser resurfacing. J Am Acad Dermatol. 2008;58(5):719–37.
Anselmo AC, Mitragotri S. An overview of clinical and commercial impact of drug delivery systems. J Control Release. 2014;190:15–28.
Arno AI, Gauglitz GG, Barret JP, Jeschke MG. Up-to-date approach to manage keloids and hypertrophic scars: a useful guide. Burns. 2014;40(7):1255–66.
Bloom BS, Brauer JA, Geronemus RG. Ablative fractional resurfacing in topical drug delivery: an update and outlook. Dermatol Surg. 2013;39(6):839–48.
Brauer JA, Krakowski AC, Bloom BS, Nguyen TA, Geronemus RG. Convergence of anatomy, technology, and therapeutics: a review of laser-assisted drug delivery. Semin Cutan Med Surg. 2014;33:176–81.
Britva A, et al. European patent EP2459268B1 “A sonotrode”.
Byl NN. The use of ultrasound as an enhancer for transcutaneous drug delivery: phonophoresis. Phys Ther. 1995;75:539–53.
Carniol PJ, Hamilton MM, Carniol ET. Current status of fractional laser resurfacing. JAMA Facial Plast Surg. 2015;17:360–6.
David SJ, Gary PM. Themed issue: recent advances in transdermal drug delivery. J Pharm Pharmacol. 2010;62:669–70.
Elias PM, Menon GK. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier. Adv Lipid Res. 1991;24:1–26.
Erlendsson AM, Anderson RR, Manstein D, Waibel JS. Developing technology: ablative fractional lasers enhance topical drug delivery. Dermatol Surg. 2014a;40 Suppl 1:S142–6.
Erlendsson AM, Philipsen PA, Anderson RR, Paasch U, Haedersdal M. Fractional ablative erbium YAG laser: histological characterization of relationships between laser settings and micropore dimensions. Lasers Surg Med. 2014b;46(4):281–9.
Forster B, Klein A, Szeimies RM, Maisch T. Penetration enhancement of two topical 5-aminolaevulinic acid formulations for photodynamic therapy by erbium:YAG laser ablation of the stratum corneum: continuous versus fractional ablation. Exp Dermatol. 2010;19(9):806–12.
Gauglitz GG. Management of keloids and hypertrophic scars: current and emerging options. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2013;6:103–14.
Guy RH. Transdermal drug delivery. Handb Exp Pharmacol. 2010;197:399–410.
Haak CS, Illes M, Paasch U, Haedersdal M. Histological evaluation of vertical laser channels from ablative fractional resurfacing: an ex vivo pig skin model. Lasers Med Sci. 2011;26(4):465–71.
Haak CS, Bhayana B, Farinelli WA, Anderson RR, Haedersdal M. The impact of treatment density and molecular weight for fractional laser-assisted drug delivery. J Control Release. 2012a;163:335–41.
Haak CS, Farinelli WA, Tam J, et al. Fractional laser-assisted delivery of methyl aminolevulinate: impact of laser channel depth and incubation time. Lasers Surg Med. 2012b;44:787–95.
Haedersdal M, Sakamoto FH, Fairinelli WA, et al. Fractional CO2 laser-assisted drug delivery. Lasers Surg Med. 2010;42:113–22.
Haedersdal M, Katsnelson J, Sakamoto FH, et al. Enhanced uptake and photoactivation of topical methyl aminolevulinate after fractional CO2 pretreatment. Lasers Surg Med. 2011;43:804–13.
Haftek M, Teillon MH, Schmitt D. Stratum corneum, corneodesmosomes and ex vivo percutaneous penetration. Microsc Res Tech. 1998;43(3):242–9.
Issa MC, de Britto Pereira Kassuga LE, Chevrand NS, do Nascimento Barbosa L, Luiz RR, Pantaleão L, Vilar EG, Rochael MC. Transepidermal retinoic acid delivery using ablative fractional radiofrequency associated with acoustic pressure ultrasound for stretch marks treatment. Lasers Surg Med. 2013a;45(2):81–8.
Issa MC, Kassuga LE, Chevrand NS, Pires MT. Topical delivery of triamcinolone via skin pretreated with ablative radiofrequency: a new method in hypertrophic scar treatment. Int J Dermatol. 2013b;52(3):367–70.
Issa MC, Pires M, Silveira P, Xavier de Brito E, Sasajima C. Transepidermal drug delivery: a new treatment option for areata alopecia? J Cosmet Laser Ther. 2015;17(1):37–40.
Kassuga PEL, Issa MC, Chevrand NS. Transepidermal medication application associated with photodynamic therapy in actinic keratosis treatment. Surg Cosmet Dermatol. 2011;3(4):89–92.
Kurihara-Bergstrom T, Good WR. Skin development and permeability. J Control Release. 1987;6:51–8.
Lee KL, Zhou Y. Quantitative evaluation of sonophoresis efficiency and its dependence on sonication parameters and particle size. J Ultrasound Med. 2015;34(3):519–26.
Lepselter J, Ben-Yosef T, Kostenich G, Orenstein A. Enhanced trans-epidermal delivery using fractional radiofrequency ablation and ultrasound pressure: in-vivo rat model pilot study. ASLMS Annual Conference, Boston; 2013.
Lin CH, Aljuffali IA, Fang JY. Lasers as an approach for promoting drug delivery via skin. Expert Opin Drug Deliv. 2014;11(4):599–614.
Loesch MM, Somani AK, Kingsley MM, Travers JB, Spandau DF. Skin resurfacing procedures: new and emerging options. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2014;7:231–41.
Manstein D, Herron GS, Sink RK, Tanner H, Anderson RR. Fractional photothermolysis: a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury. Lasers Surg Med. 2004;34:426–38.
Mason TJ. Therapeutic ultrasound: an overview. Ultrason Sonochem. 2011;18:847–52.
Menon GK, Elias PM. Morphologic basis for a pore-pathway in mammalian stratum corneum. Skin Pharmacol. 1997;10(5–6):235–46.
Michael R, Mark P, Sheree Elizabeth C. Skin transport. In: Walters K, editor. Dermatological and transdermal formulations. New York: Informa Healthcare; 2002. p. 89–195.
Mitragotri S. Breaking the skin barrier. Adv Drug Deliv Rev. 2004a;56:555–6.
Mitragotri S. Breaking the skin barrier. Adv Drug Deliv Rev. 2004b;56:555–64.
Mitragotri S. Healing sound: the use of ultrasound in drug delivery and other therapeutic applications. Nat Rev Drug Discov. 2005;4:255–60.
Mitragotri S, Kost J. Low-frequency sonophoresis: a noninvasive method of drug delivery and diagnostics. Biotechnol Prog. 2000;16:488–92.
Mitragotri S, Kost J. Transdermal delivery of heparin and low-molecular-weight heparin using low-frequency ultrasound. Pharm Res. 2001;18:1151–6.
Mitragotri S, Edwards D, Blankschtein D, Langer R. A mechanistic study of ultrasonically enhanced transdermal drug delivery. J Pharm Sci. 1995;84:697–706.
Mormito Y, Mutoh M, Ueda H, Fang L, Hirayama K, Atobe M, Kobayashi D. Elucidation of the transport pathway in hairless rat skin enhanced by low-frequency sonophoresis based on the solute–water transport relationship and confocal microscopy. J Control Release. 2005;103:587–97.
Nino M, Calabro G, Santoianni P. Topical delivery of active principles: the field of dermatological research. Dermatol Online J. 2010;16(1):4.
Oni G, Brown SA, Kenkel JM. Can fractional lasers enhance transdermal absorption of topical lidocaine in an in vivo animal model? Lasers Surg Med. 2012;44:168–74.
Park D, Park H, Seo J, Lee S. Sonophoresis in transdermal drug delivery. Ultrasonics. 2014;54(1):56–65.
Pitt WG, Husseini GA, Staples BJ. Ultrasonic drug delivery – a general review. Expert Opin Drug Deliv. 2004;1:37–56.
Prausnitz MR, Langer R. Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol. 2008;26:1261–8.
Prausnitz MR, Elias PM, Franz TJ, et al. Skin barrier and transdermal drug delivery. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV, editors. Dermatology. 3rd ed. St. Louis: Elsevier Health Sciences; 2012.
Pua EC, Pei Z. Ultrasound-mediated drug delivery. IEEE Eng Med Biol Mag. 2009;28:64–75.
Rkein A, Ozog D, Waibel JS. Treatment of atrophic scars with fractionated CO2 laser facilitating delivery of topically applied poly-L-lactic acid. Dermatol Surg. 2014;40(6):624–31.
Scheuplein RJ, Blank IH. Permeability of the skin. Physiol Rev. 1971;51(4):702–47.
Sivakumari M, Tachibana K, Pandit AB, Yasui K, Tuziuti T, Towatai A, Iidaa Y. Transdermal drug delivery using ultrasound: theory, understanding and critical analysis. Cell Mol Biol. 2005;51:OL767–84.
Sklar LR, Burnett CT, Waibel JS, Moy RL, Ozog DM. Laser assisted drug delivery: a review of an evolving technology. Lasers Surg Med. 2014;262:249–62.
Smith NB. Perspectives on transdermal ultrasound mediated drug delivery. Int J Nanomedicine. 2007;2(4):585–94.
Suh DH, Lee SJ, Lee JH, Kim HJ, Shin MK, et al. Treatment of striae distensae combined with enhanced penetration of platelet-rich plasma and ultrasound after plasma fractional radiofrequency. J Cosmet Laser Ther. 2012;14(6):272–6.
Tang H, Wang CCJ, Blankschtein D, Langer R. An investigation of the role of cavitation in low-frequency ultrasound-mediated transdermal drug transport. Pharm Res. 2002;19:1160–9.
Taudorf EH, Haak CS, Erlendsson AM, Philipsen PA, Anderson RR, Paasch U, Haedersdal M. Fractional ablative erbium YAG laser: histological characterization of relationships between laser settings and micropore dimensions. Lasers Surg Med. 2014;46(4):281–9.
Terahara T, Mitragotri S, Langer R. Porous resins as a cavitation enhancer for low-frequency sonophoresis. J Pharm Sci. 2002;91:753–9.
Togsverd-Bo K, Haak CS, Thaysen-Petersen D, Wulf HC, Anderson RR, Haedersdal M. Intensified photodynamic therapy of actinic keratoses with fractional CO2 laser: a randomized clinical trial. Br J Dermatol. 2012;166(6):1262–9.
Togsverd-Bo K, Lei U, Erlendsson AM, Taudorf EH, Philipsen PA, Wulf HC, Skov L, Haedersdal M. Combination of ablative fractional laser and daylight-mediated photodynamic therapy for actinic keratosis in organ transplant recipients – a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2015;172(2):467–74.
Trelles MA, Martínez-Carpio PA. Attenuation of acne scars using high-power fractional ablative unipolar radiofrequency and ultrasound for transepidermal delivery of bioactive compounds through microchannels. Lasers Surg Med. 2014;46(2):152–9.
Trelles MA, Leclère FM, Martínez-Carpio PA. Fractional carbon dioxide laser and acoustic pressure ultrasound for transepidermal delivery of cosmeceuticals: a novel method of facial rejuvenation. Aesth Plast Surg. 2013;37:965–72.
Trelles MA, Alcolea JM, Martínez-Carpio PA. Transepidermal delivery of cosmeceuticals using radiofrequency and ultrasound: study of the penetration of a cosmetic gel in vivo by fluorescence microscopy. Glob Dermatol. 2015;2(3):143–6.
Waibel JS, Rudnick A. Current trends and future considerations in scar treatment. Semin Cutan Med Surg. 2015;34:13–6.
Waibel JS, Wulkan AJ, Shumaker PR. Treatment of hypertrophic scars using laser and laser-assisted corticosteroid delivery. Lasers Surg Med. 2013;45(3):135–40.
Waibel J, Rudnick A, Nousari C. Fractional ablative laser followed by transdermal acoustic pressure wave device to enhance the drug delivery of aminolevulinic acid – in-vivo fluorescence microscopy study. Abstract AAD San Francisco; 2015.
