Transepidermale Wirkstoffzufuhr: Überblick, Konzept und Anwendungen
Andrés Már Erlendsson, Emily Wenande and Merete Haedersdal Klinik für Dermatologie, Bispebjerg Hospital, Universität Kopenhagen, Kopenhagen, Dänemark
Zusammenfassung
Die laserunterstützte Wirkstoffzufuhr (laser-assisted drug delivery, LADD) wird derzeit als neues Verfahren zur Verbesserung der Hautaufnahme topischer Therapeutika in der dermatologischen Klinik eingeführt. Im Vergleich zur konventionellen topischen Anwendung zeigt die klinische Evidenz Vorteile bei neoplastischen Läsionen, lichtgeschädigter Haut, Narben, Onychomykose und topischen Anästhesieverfahren. Besonders überzeugende Evidenz liegt für die photodynamische Therapie (PDT) vor, bei der eine verbesserte und länger anhaltende Remission durch die laserunterstützte Behandlung mit Methylaminolävulinat (MAL) bei aktinischer Keratose im Vergleich zur konventionellen PDT belegt ist. Dennoch bleiben Sicherheitsbedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos lokaler und systemischer Nebenwirkungen bestehen, insbesondere bei der Durchführung von LADD auf großen Hautarealen. Bei verantwortungsvoller Entwicklung ist LADD jedoch eine vielversprechende neue Zufuhrmodalität mit dem Potenzial, die Behandlung zahlreicher dermatologischer Erkrankungen zu verbessern.
Schlüsselwörter Ablativer fraktionierter LaserNicht-ablativer fraktionierter LaserKutanWirkstoffzufuhrLaserLaserunterstützte WirkstoffzufuhrTopische VerabreichungTransepidermalTransepidermale Wirkstoffzufuhr
Einleitung
Die Hautbarriere
Die topische Wirkstofftherapie ist ein Grundprinzip der Dermatologie. Die therapeutische Wirksamkeit topischer Wirkstoffe hängt sowohl von ihrer inhärenten Potenz als auch von ihrer Fähigkeit ab, verschiedene Hautschichten zu durchdringen. Der wichtigste geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Wirkstoffpermeation ist der Durchtritt durch das Stratum corneum (SC). Diese äußerste Epidermisschicht besteht aus dicht gepackten Korneozyten, die in eine hydrophobe, unpolare extrazelluläre Lipidmatrix eingebettet und in einer „Ziegel-und-Mörtel“-Architektur organisiert sind, und ist eine effiziente Barriere für die kutane Wirkstoffzufuhr (Elias and Menon 1991). Der Transport durch das SC erfolgt hauptsächlich durch passive Diffusion nach dem Fickschen Gesetz. Somit wandern topisch applizierte Wirkstoffe entlang von Konzentrationsgradienten und dringen über interzelluläre und follikuläre Diffusionswege in die Haut ein, bevor sie Zielzellen in bestimmten Hautkompartimenten erreichen. Im Allgemeinen zeigen topische Therapeutika eine geringe Gesamtabsorption und kutane Bioverfügbarkeit, wobei nur 1–5 % in die Haut aufgenommen werden (Surber and Davis 2002).
Überwindung der Hautbarriere
Intaktes SC ist für kleine, lipophile, ungeladene Moleküle bis zu etwa 500 Dalton (Da) permeabel. Im Gegensatz dazu durchdringen hydrophile, geladene und lipophile Verbindungen mit Molekulargewichten über 500 Da die Hautbarriere nicht ohne Weiteres (Morrow et al. 2007; Govil 1988). Dementsprechend ist die Fähigkeit vieler topischer Wirkstoffe, Zielzellen in tieferen Hautschichten zu erreichen, begrenzt. Daher bestand erhebliches Interesse an der Entwicklung neuer Wirkstoffzufuhrverfahren.
Derzeit verfügbare Strategien der Wirkstoffzufuhr umfassen die chemische Biomodulation sowie physikalische energiebasierte Verfahren zur Störung der Hautbarriere (Benson 2005). Die chemische Biomodulation topischer Medikamente erhöht die Hautpermeabilität und die Wirkstoffdiffusion aufgrund einer optimierten Wirkstoff-Vehikel-Zusammensetzung, die durch Penetrationsverstärker, übersättigte Systeme, Prodrugs, Liposomen, Nanopartikel und andere Trägersysteme erreicht wird (Benson 2005; Pathan and Setty 2009; Brown et al. 2006). Allerdings bleiben Einschränkungen der gesamten Wirkstoffzufuhr bestehen, da die kutane Barriere nicht grundlegend verändert wird. Die chemische Biomodulation wird daher traditionell zur Zufuhr kleiner Verbindungen verwendet und zeigt im Vergleich zu physikalischen Verstärkungsverfahren nur begrenzten Erfolg bei der Verbesserung der kutanen Penetration von Makromolekülen (Paudel et al. 2010).
Physikalische Verstärkungsverfahren
Physikalische Verstärkungsverfahren nutzen externe Energie, um die Hautbarriere zu stören und die Aufnahme topisch applizierter Wirkstoffe zu unterstützen. Es wurden mehrere Konzepte entwickelt, darunter Elektroporation, Iontophorese, Laser, Mikrodermabrasion, Mikronadeln, Druck, Radiofrequenz und Sonophorese (Tabelle 1). Dieses Arsenal an Verfahren hat eine verbesserte kutane und transkutane Zufuhr verschiedener Therapeutika gezeigt, von kleinen topischen und systemischen Wirkstoffen (z. B. Aminolävulinsäure (ALA) (Fang et al. 2004; Mikolajewska et al. 2010; Krishnan et al. 2013) und Methotrexat (MTX) (Lee et al. 2008; Alvarez-Figueroa and Blanco-Méndez 2001)) bis hin zu größeren Makromolekülen über 20.000 Da [z. B. menschliches Wachstumshormon (Fukushima et al. 2011; Ameri et al. 2014) und Erythropoetin (Mitragotri et al. 1995)]. Die Literatur stützt sich jedoch weitgehend auf In-vitro-Experimente, und die Mehrzahl der Verfahren hat aufgrund verschiedener praktischer Hindernisse noch keine erhebliche klinische Bedeutung erlangt. Dennoch sind viele Strategien, einschließlich Mikronadelung, Radiofrequenz und fraktionierter Laser, vielversprechend und gewinnen in der dermatologischen Klinik zunehmend an Bedeutung. Im folgenden Kapitel konzentrieren wir uns auf die fraktionierte laserunterstützte Wirkstoffzufuhr.
| Typ | Verfahren | Externe Antriebskraft | Vorgeschlagener MoA | Beispiele für zugeführten Wirkstoff |
|---|---|---|---|---|
| Elektroporation | Hochspannungsimpulse (≥100 V) | — | Bildung transienter Transmembranporen und Störung von Zellmembranen | ALA (177 Da) (Fang et al. 2004); Methotrexat (455 Da) (Lee et al. 2008); Bleomycin (1500 Da) (Gothelf et al. 2003); Impfstoffe (Sardesai and Weiner 2011) |
| Iontophorese | Schwacher elektrischer Strom (max. 0,5 mA cm−2) | — | Aktiver Ionenfluss, angetrieben durch ein angelegtes elektrisches Feld | ALA (177 Da) (Fang et al. 2004); Lidocain (234 Da) (Marro et al. 2001); Methotrexat (455 Da) (Alvarez-Figueroa and Blanco-Méndez 2001); Botulinumtoxin (150 kDa) (Pacini et al. 2007) |
| Laser-Verfahren | (1) Gewebeablation; (2) Photomechanische Wellen; (3) Fraktionierte Gewebeablation | — | (1) Thermische Entfernung des Stratum corneum und der Haut; (2) Umwandlung von Lichtenergie in mechanische Energie; (3) Fraktionierte ablative und nicht-ablative Hauterneuerung | 5-Fluorouracil (130 Da) (Lee et al. 2002; Wenande et al. 2016); ALA/MAL (177–182 Da) (Fang et al. 2004; Doukas and Kollias 2004); Lidocain (234 Da) (Baron et al. 2014); Methotrexat (455 Da) (Lee et al. 2008) |
| Mikrodermabrasion | Mechanische Abrasion | Peelende Kristalle oder Sandpapier, die das Stratum corneum mechanisch entfernen | — | 5-Fluorouracil (130 Da) (Lee et al. 2006); Ascorbinsäure (176 Da) (Lee et al. 2003); ALA (177 Da) (Fang et al. 2004); Insulin (5,8 kDa) (Andrews et al. 2011) |
| Mikronadeln | Mechanisches Einbringen eines Nadelarrays | — | Physikalische Störung der Hautbarriere durch vertikale Mikrokanäle in der Haut | Ascorbinsäure (176 Da) (You et al. 2010); ALA/MAL (177–182 Da) (Mikolajewska et al. 2010); Tretinoin (300 Da) (Kim et al. 2013); hGH (22,1 kDa) (Fukushima et al. 2011) |
| Druck | Mechanische Druckkraft | Externer Druck | — | Koffein (194 Da) (Treffel et al. 1993); Polyethylenglycol (400 Da) |
| Radiofrequenz | Hochfrequenter Wechselstrom (~100 kHz) | — | Ionenschwingungen innerhalb von Zellen, die lokalisierte Erwärmung und Ablation verursachen | ALA (177 Da) (Park et al. 2016b); hGH (22,1 kDa) (Levin et al. 2005) |
| Sonophorese | Ultraschall. Meist werden niederfrequente Wellen im Bereich von 20–100 kHz verwendet. Hochfrequente Sonophorese kann ebenfalls verwendet werden (>3 MHz) | — | Als primärer Mechanismus wird transiente Kavitation in interzellulären Lipiden angesehen. Außerdem thermische Effekte, Induktion des konvektiven Transports und mechanische Effekte durch Druckschwankungen | ALA (177 Da) (Krishnan et al. 2013); Diclofenac (296 Da) (Rosim et al. 2005); Hydrocortison (363 Da) (Griffin et al. 1967); EPO (48,0 kDa) (Mitragotri et al. 1995) |
ALA Aminolävulinsäure, EPO Erythropoetin, hGH menschliches Wachstumshormon, MAL Methylaminolävulinat.
Fraktionierte laserunterstützte Wirkstoffzufuhr
Geschichte
Die laserunterstützte Wirkstoffzufuhr (LADD) wurde erstmals 1988 beschrieben und zunächst mit vollablativen Lasern praktiziert, die das Stratum corneum vollständig entfernten (Jacques et al. 1987). Das Konzept der fraktionierten Photothermolyse wurde 2004 entwickelt, bei dem fokussierte Laserstrahlen Arrays mikroskopischer Verletzungen in der Haut erzeugen und dazwischenliegende Haut intakt lassen (Manstein et al. 2004). Die ersten Geräte arbeiteten mit nicht-ablativen Wellenlängen und erzeugten lokalisierte Gewebekoagulation unter Erhaltung der SC-Schicht (Laubach et al. 2006). 2007 wurden ablative fraktionierte Laser (AFXL) eingeführt. Durch die Erzeugung kleiner Ablationskanäle in der Haut bot AFXL ein scheinbar einfaches und nützliches Mittel zur Wirkstoffzufuhr in und durch die Haut (Hantash et al. 2007a; Haedersdal et al. 2010).
Fraktionierte Lasersysteme
Fraktionierte Lasersysteme umfassen sowohl nicht-ablative (NAFL) als auch ablative Geräte. Zu den am weitesten verbreiteten Systemen gehören Laser aus mit Erbium dotiertem Yttrium-Aluminium-Granat (Er:YAG: AFXL; λ = 2940 nm), Kohlendioxid (CO2; AFXL; λ = 10.600 nm) und erbiumdotiertem Glas (NAFL; λ = 1530–1560 nm), die alle im Absorptionsspektrum von Wasser (>1000 nm) arbeiten. Wellenlängenabhängige Unterschiede in der Wasserabsorption führen zu stark unterschiedlichen Gewebsreaktionen zwischen den Geräten. Durch den Betrieb im nahen Infrarotbereich, in dem die Wasserabsorption mäßig ist, führen NAFL zu lokalisierter Gewebsdenaturierung mit Wärmeablagerung. AFXL emittieren im mittleren Infrarotbereich, in dem die Wasserabsorption erhöht ist, und erzeugen dagegen größere Energieablagerungen und lokalisierte Gewebsverdunstung. Die histologischen Reaktionen auf NAFL- und AFXL-Behandlungen sind in Abb. 1 dargestellt.
AFXL
AFXL ist eine vorteilhafte Wirkstoffzufuhrtechnik, da sie vorhersehbare und kontrollierte Gewebsreaktionen liefert und eine schnelle, sterile und gleichzeitige Behandlung großer Hautbereiche ermöglicht (Hantash et al. 2007b; Taudorf et al. 2014). Bei der AFXL-unterstützten Wirkstoffzufuhr gibt es zwei Hauptparameter, die bei einem bestimmten Laser angepasst werden können: die Laserkanaldichte und die Laserkanaltiefe. Die Dichte stellt die ablatierte Hautoberfläche dar, die durch Punktgröße und Anzahl der applizierten Kanäle pro Hauteinheit reguliert wird. Die Kanaltiefe gibt an, wie tief Laserkanäle in die Haut reichen, und wird hauptsächlich durch die Pulsenergie gesteuert. Durch Kalibrierung von Laserdichte und -tiefe ist es möglich, (1) die akkumulierte Wirkstoffmenge in der Haut zu erhöhen, um die klinische Wirksamkeit zu verbessern, und (2) die Wirkstoffzufuhrrate anzupassen, wodurch die Inkubationszeit verkürzt werden kann. Je nach applizierter Pulsenergie und Wellenlänge kann die residuale thermische Schädigung variieren; CO2-Laser induzieren aufgrund der geringeren Wasserabsorption bei 10.600 nm (800 cm−1) (Marini and Krunic 2015) im Vergleich zu 2940 nm (12.800 cm−1) (Walsh & Deutsch 1989) größere Koagulationszonen als Er:YAG-Laser. Obwohl die Bedeutung der residualen thermischen Schädigung derzeit unbekannt ist, treten Blutungen nach einer Behandlung mit CO2-Lasern seltener auf, ein Faktor, der sich für die AFXL-unterstützte Wirkstoffzufuhr als vorteilhaft erweisen könnte.
AFXL: Theoretische Konzepte
Das Grundkonzept der AFXL-unterstützten kutanen Wirkstoffzufuhr kann durch das Ficksche Diffusionsgesetz veranschaulicht werden, das die passive Diffusion durch ein Medium (Fluss) beschreibt als
Die einfachste Möglichkeit, die Auswirkungen von AFXL auf die Wirkstoffzufuhr zu beschreiben, besteht in der Annahme stationärer Bedingungen mit einer konstanten Wirkstoffkonzentration im Vehikel und einer vernachlässigbaren Wirkstoffkonzentration am Boden der Kermisschicht. Der Fluss ist dann konstant und kann beschrieben werden als
Unter diesen Annahmen hängt die Zufuhr eines bestimmten Wirkstoffs von vier Bedingungen ab: (1) Konzentrationsgradient (ΔC), (2) Verteilungskoeffizient zwischen Vehikel und Haut (K), (3) Diffusionsvermögen in der Haut (D) und (4) Diffusionsstrecke (L) (Franz 1983). Durch die Entfernung von Anteilen des SC wird die Wirkstoffdiffusion erleichtert, da ein direkter Zugang zur zellulären Epidermis und Dermis geschaffen wird. Über den Laserkanälen erfolgt die Verteilung (K) somit zwischen Vehikel und wässriger lebender Haut, was eine verbesserte Zufuhr hydrophiler Verbindungen ermöglicht. Nach Verlassen des Vehikels gelangt der Wirkstoff direkt in die zelluläre Haut, in der das Diffusionsvermögen (D) höher ist als im SC, was zu einer weiten und schnellen Verteilung sowohl kleiner als auch großer Moleküle um den Kanal führt. Für Therapieziele in der tieferen Dermis kann die Tiefe der Laserkanäle erhöht werden, um die Diffusionsstrecke (L) zu minimieren, was theoretisch die Zufuhr in tiefere Hautschichten unterstützt.
AFXL: Wirkstoffzufuhr
AFXL hat die Zufuhr der überwiegenden Mehrzahl der bisher untersuchten Wirkstoffe erfolgreich verbessert, einschließlich lipophiler und hydrophiler Moleküle mit Molekulargewichten von 177 bis 13.300 Da. In präklinischen Studien wurden folgende Verbindungen untersucht: ALA, MAL (Haedersdal et al. 2010, 2011, 2014; Haak et al. 2012a, 2016; Forster et al. 2010; Huth et al. 2016), Imiquimod (Lee et al. 2011a), Ingenolmebutat (Erlendsson et al. 2015), Diclofenac (Bachhav et al. 2011), Methotrexat (Taudorf et al. 2015, 2016), 5-Fluorouracil (Wenande et al. 2016), Prednisolon (Yu et al. 2010), Tranexamsäure (Hsiao et al. 2015), Tretinoin (Chen et al. 2013), Tetracyclin (Chen et al. 2013), Ascorbinsäure (Hsiao et al. 2012), Lidocain (Bachhav et al. 2010a; Oni and Brown 2012), Minoxidil (Lee et al. 2014a), Diphencypron (Lee et al. 2014a), small interfering RNA (siRNA) (Lee et al. 2014b) und polymere Mikropartikel, die Triamcinolonacetonid enthalten (Singhal et al. 2016).
Die Wirkstoffzufuhr kann über die Laserdichte angepasst werden, und die kutane Wirkstoffakkumulation steigt mit der Dichte bis zu einem Sättigungspunkt, danach kommt es zu keiner weiteren Verstärkung. Die spezifische Beziehung zwischen Laserdichte und Hautdeposition ist am besten für MAL belegt, bei der eine Laserdichte von bis zu 5 % Abdeckung zu einer erhöhten Aufnahme führt, während höhere Laserdichten keine weitere Verstärkung erbringen (Haak et al. 2016).
MAL verteilt sich horizontal bis zu 1,5 mm von einzelnen Laserlöchern entfernt, was die Begründung dafür liefert, warum niedrige Laserdichten ausreichen können (Haedersdal et al. 2010). Vergleichbare Ergebnisse wurden für andere kleine Wirkstoffe wie Ingenolmebutat (431 Da) (Erlendsson et al. 2015), Diclofenac (296 Da) (Bachhav et al. 2011) und Tretinoin (300 Da) (Chen et al. 2012) bestätigt. Gegenwärtig scheinen Dichten über 5 % für die AFXL-unterstützte Wirkstoffzufuhr nicht gerechtfertigt, obwohl derzeit weitere Informationen zur Auswirkung dieses Parameters auf das kutane Diffusionsmuster und die Biodistribution erforderlich sind (Haak et al. 2012b; Bachhav et al. 2010b).
Die Laserkanaltiefe könnte theoretisch reguliert werden, um die Zufuhr auf eine bestimmte, vorher festgelegte Hautschicht auszurichten. Studien konnten sich jedoch nicht auf die Beziehung zwischen Kanaltiefe und Wirkstoffdeposition einigen. Während eine tiefenabhängige Aufnahme für hydrophile Verbindungen, z. B. Methotrexat (logP −1,85), und leicht lipophile Verbindungen, z. B. Prednison (logP 1,46) und Diclofenac (logP 1,90), beschrieben wurde, zeigen stärker hydrophobe Wirkstoffe wie Lidocain (logP 2,44), Ingenolmebutat (logP 2,51) und Imiquimod (logP 2,7) keine solche Beziehung. Es wurde berichtet, dass interstitielle Flüssigkeit und Fibrinpfropfen die Kanäle kurz nach der Laserbehandlung ausfüllen und möglicherweise Wirkstoffe und Vehikel daran hindern, tiefere Kanalabschnitte zu füllen. Die Nutzung der Kanaltiefe kann daher von der Fähigkeit des einzelnen Wirkstoffs abhängen, sich in dem die Kanäle füllenden Medium zu verteilen und zu diffundieren; verschiedene Verfahren zum aktiven Füllen der Kanäle werden derzeit untersucht (Erlendsson et al. 2016; Waibel et al. 2016; Alexiades 2015). Gegenwärtig muss die spezifische Beziehung zwischen Laserkanaltiefe und Wirkstoffakkumulation für einzelne Wirkstoffe jedoch noch geklärt werden.
Klinische Anwendungen der AFXL-Wirkstoffzufuhr
Die AFXL-unterstützte Zufuhr verbessert nachweislich die Wirksamkeit topischer Behandlungen bei verschiedenen dermatologischen Erkrankungen, einschließlich aktinischer Keratosen (AKs), nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), aktinischer Cheilitis, topischer Anästhesiebehandlung, Rhytiden, Narben, Wundheilung, Hämangiomen, Vitiligo und Hautinfektionen wie Onychomykose, Warzen und Leishmaniose (Vachiramon et al. 2016; Haedersdal et al. 2016; Park et al. 2016a; Gupta and Studholme 2016; Basnett et al. 2015; Ma et al. n.d.; Waibel et al. 2015). Die wichtigsten Ergebnisse für die häufigsten dieser Indikationen werden im Folgenden zusammengefasst.
Neoplastische Läsionen
Der Großteil der Evidenz zu dysplastischen Läsionen konzentriert sich auf die PDT mit Methylaminolävulinat (MAL) bei AKs und zeigt eine Überlegenheit von AFXL gegenüber der PDT allein. So berichten randomisierte kontrollierte klinische Studien 3 Monate nach der Behandlung AK-Abheilungsraten von 87–92 % für die AFXL-unterstützte PDT gegenüber 61–67 % für die PDT allein (Choi et al. 2015a; Ko et al. 2014a; Togsverd-Bo et al. 2012).
Der langfristige Nutzen der AFXL-unterstützten PDT gegenüber der konventionellen PDT wird ebenfalls für die aktinische Cheilitis (85 % vs. 29 %) (Choi et al. 2015b) und die Bowen-Krankheit (79 % vs. 45 %) (Ko et al. 2014b) gestützt. Eine anhaltende Remission nach AFXL-unterstützter PDT wurde ebenfalls beschrieben, mit Rezidivraten von 8–10 % bei 12-monatiger Nachbeobachtung gegenüber 22–27 % bei konventioneller PDT (Haedersdal et al. 2016). Neben der verbesserten Wirksamkeit kann AFXL die PDT-Inkubationszeit verkürzen, und die AK-Abheilungsraten nach AFXL-unterstützter PDT mit 2-stündiger (77 %) (Choi et al. 2015a) und 1,5-stündiger (71,4 %) (Song et al. 2015) Inkubation ähneln denen der konventionellen 3-stündigen PDT (64,7–66 %). Obwohl Nebenwirkungen nach AFXL-unterstützter PDT häufiger auftreten als nach PDT allein, scheinen die Behandlungen sicher und die Nebenwirkungen tolerabel zu sein (Choi et al. 2015a, b; Ko et al. 2014a, b; Togsverd-Bo et al. 2012, 2015; Haak et al. 2015). Für Personen, die Immunsuppressiva einnehmen, oder bei Feldern mit schwerer aktinischer Schädigung kann die AFXL-unterstützte PDT zudem eine wirksamere Therapie bieten, die weniger Behandlungszyklen erfordert als die konventionelle PDT (Togsverd-Bo et al. 2015; Helsing et al. 2013).
Im Gegensatz zur AK-Behandlung gibt es keine ausreichende Evidenz für einen günstigen Effekt der AFXL-unterstützten PDT bei nodulärem Basalzellkarzinom (BCC), obwohl die AFXL-unterstützte topische 5-%-5-Fluorouracil-(5-FU)-Behandlung bei Bowen-Krankheit und oberflächlichem BCC erste vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat (Hsu et al. 2016). Dennoch erfordern sowohl die AFXL-unterstützte 5-FU-Behandlung als auch die PDT weitere Verbesserungen, um eine Empfehlung für NMSC zu rechtfertigen (Haak et al. 2015; Lippert et al. 2013). Die Abbildungen 2 und 3 bieten eine praktische schrittweise Darstellung der AFXL-unterstützten PDT mit MAL (Abb. 2) und 5-FU (Abb. 3) zur Behandlung multipler AKs.
Anästhetika
Es wurde gezeigt, dass AFXL vor der Applikation topischer Anästhetika in wenigen klinischen Studien eine signifikante, von den Probanden berichtete Schmerzreduktion gegenüber einer Scheinlaser-Vorbehandlung bietet (Meesters et al. 2016; Tian et al. 2016). Als Hinweis auf die Bedeutung der Vehikelformulierung wurde zudem ein größerer Nutzen von AFXL bei Verwendung einer flüssigen Lösung aus Articainhydrochlorid + Epinephrin (AHES) im Vergleich zu topischem Lidocain + Prilocain in Creme festgestellt (Meesters et al. 2016).
Ästhetik
Neben der Bereitstellung einer neuen Verabreichungsstrategie bietet die fraktionierte laserunterstützte Zufuhr das Potenzial für verbesserte Behandlungsergebnisse mit ästhetischen und Anti-Aging-Wirkstoffen (Alexiades 2015; Mahmoud et al. 2015; Shin et al. 2012a). Bemerkenswerterweise bot die AFXL-unterstützte topische Zufuhr von Botulinumtoxin A eine überlegene klinische Wirksamkeit bei Rhytiden im Vergleich zur AFXL-Zufuhr von physiologischer Kochsalzlösung (Mahmoud et al. 2015). Überlegene Ergebnisse nach der AFXL-Zufuhr von Kosmezeutika werden ferner für die Behandlung von Photoaging, Dyschromie und Aknenarben berichtet (Alexiades 2015). Die AFXL-Zufuhr ästhetischer Wirkstoffe ist jedoch noch neu, und künftige Studien sind erforderlich, um sowohl ihr volles Potenzial als auch ihre Sicherheit für diese Indikation aufzuzeigen.
Narben
Erste Evidenz zur topischen AFXL-unterstützten Wirkstoffzufuhr bei der Narbenbehandlung erscheint vielversprechend (Ali and Al-Niaimi 2016). Über die AFXL-unterstützte Betamethasonzufuhr wird eine durchschnittliche klinische Verbesserung von 50 % bei behandlungsresistenten Keloiden berichtet (Cavalié et al. 2015), und ein verbessertes Erscheinungsbild mit verbesserter Narbentextur, reduzierter Hypertrophie und Dyschromie wird für hypertrophe Narben nach AFXL-Zufuhr von Triamcinolonacetonid festgestellt (durchschnittliche Verbesserung von 2,73 auf einer Skala von 0–3) (Waibel et al. 2013). Bei atrophischen Narben bot die kombinierte Behandlung mit AFXL + Poly-L-Milchsäure (PLLA) eine berichtete durchschnittliche klinische Verbesserung von 2,18 (Skala 0–3) (Rkein et al. 2014), und die Verbesserung nach AFXL + autologem plättchenreichem Plasma ist mit der einer intradermalen Injektion vergleichbar (Gawdat et al. 2014). Obwohl eine Vielzahl von Narbentypen von AFXL-unterstützten Behandlungen profitieren kann, sind dennoch künftig randomisierte kontrollierte klinische Studien erforderlich, bevor Empfehlungen ausgesprochen werden können.
Onychomykose
Als Hinweis auf eine erhöhte Wirksamkeit durch LADD zeigte die AFXL-unterstützte topische Amorolfin-Behandlung von mit Trichophyton (T) rubrum, T. mentagrophytes und Epidermophyton floccosum infizierten Nagelplatten 12 Wochen nach drei Behandlungssitzungen eine klinische und mykologische Heilungsrate von 50 % (Lim et al. 2014a). Jünger führte die fraktionierte CO2-Laser-unterstützte Zufuhr von Terbinafin nach drei Behandlungssitzungen zu einer negativen Kulturrate von 92 % nach 3 Monaten und 80 % nach 6 Monaten (Bhatta et al. 2016). Wie bei der Narbenbehandlung sind künftige randomisierte kontrollierte Studien erforderlich, um den Nutzen der AFXL-Zufuhr von Antimykotika zu untermauern.
NAFL
Aufgrund der schwächeren Absorption durch Wasser schaffen NAFL keinen direkten Zugang durch Mikroporation, sondern induzieren zylindrische Zonen thermischer Schädigung, auch bekannt als mikrothermale Zonen (MTZs; Abb. 1). MTZs reichen bis in die darunterliegende Epidermis und Dermis und lassen das SC mit seinem niedrigen Wassergehalt relativ intakt (Laubach et al. 2006; Alexiades-Armenakas et al. 2008; Ganti and Banga 2016). Ähnlich wie bei AFXL stellen Tiefe und Dichte der MTZs einstellbare Parameter während der NAFL-Behandlung dar (Kim et al. 2016) und könnten sich zur Regulierung der LADD als wertvoll erweisen. Die Untersuchung der Beziehung zwischen Lasereinstellungen und Wirkstoffaufnahme befindet sich bei NAFL jedoch noch in der Anfangsphase.
Erhöhte TEWL-Werte nach NAFL weisen auf eine vorübergehende Störung der Hautbarrierefunktion hin (Ganti and Banga 2016; Lim et al. 2014b; Kim et al. 2016). Die Mechanismen, durch die NAFL die topische Wirkstoffzufuhr erhöhen, bleiben jedoch unklar. Neben der Erzeugung von MTZs durch den direkten photothermischen Effekt von NAFL umfassen mögliche Theorien die vorübergehende Erweiterung der kutanen Interzellularräume durch photomechanische Wellen (PW) mit Bildung epidermaler Vakuolen und einer Störung der dermoepidermalen Junktion (Laubach et al. 2006; Ganti and Banga 2016; Lim et al. 2014b; Lee et al. 2002; Ruiz-Rodriguez et al. 2007). Gegenwärtig sind jedoch weitere Studien erforderlich, bevor ein Wirkmechanismus für die NAFL-unterstützte Wirkstoffzufuhr endgültig belegt werden kann.
NAFL-Wirkstoffzufuhr
Im Vergleich zu AFXL untersuchen bisher weniger Studien die Anwendbarkeit von NAFL als Wirkstoffzufuhrstrategie. In präklinischen Untersuchungen wurde gezeigt, dass NAFL die topische Aufnahme von Diclofenac, Sumatriptansuccinat, ALA, Imiquimod, Tretinoin und Peptiden verbessern (Ganti and Banga 2016; Lee et al. 2016). Darüber hinaus zeigten klinische Studien einen Nutzen von NAFL in Kombination mit folgenden Wirkstoffen: topisches Tretinoin (Prens et al. 2013), Bimatoprost (Massaki et al. 2012), MAL (Ruiz-Rodriguez et al. 2007), ALA (Lim et al. 2014b), plättchenreiches Plasma (Shin et al. 2012b), Tacrolimus (Chitvanich et al. 2016; Wolfshohl et al. 2016) und Botulinumtoxin A (Fan et al. 2016). Für die Zukunft ist denkbar, dass die kombinierten Wirkstoffzufuhrfähigkeiten von NAFL und das günstige Sicherheitsprofil neue Wege für die fraktionierte LADD eröffnen. Ob NAFL jedoch bei der Verbesserung der kutanen topischen Wirkstoffpenetration ebenso wirksam ist wie AFXL, muss sich noch zeigen.
Sicherheitsaspekte
Die AFXL-unterstützte Zufuhr durchbricht die natürliche Hautbarriere und bietet Zugang zur lebenden Haut und zum papillären Plexus (Oni and Brown 2012). Lokale Hautreaktionen werden häufig durch die kombinierten Effekte von Laser und topischen Wirkstoffen verstärkt, und der unmittelbare Zugang zum Gefäßsystem kann zu systemischer Toxizität sowie zur Einschleppung virulenter Erreger aus der kutanen Flora oder aus unsterilen Formulierungen führen (Oni and Brown 2012; Togsverd-Bo et al. 2012). Für intakte Haut konzipierte topische Zubereitungen enthalten oft Inhaltsstoffe, die nicht für das Eindringen in die Dermis oder den systemischen Kreislauf vorgesehen sind. Obwohl diese Risiken nach Berichten signifikant geringer sind als bei vollablativen Verfahren (Oni et al. 2013a; Zaleski-Larsen and Fabi 2016), kann das Einbringen solcher Wirkstoffe unerwünschte Toxizität und eine potenzielle immunologische Sensibilisierung verursachen, was zu Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie führen kann.
Die geringere Beeinträchtigung des SC durch NAFL verringert Schwere und Dauer der behandlungsbedingten Nebenwirkungen erheblich (Hantash and Mahmood 2007). Während die Sicherheitsprofile der NAFL- und AFXL-unterstützten Wirkstoffzufuhr im direkten Vergleich noch nicht ausreichend untersucht sind, umfassen potenzielle Vorteile von NAFL eine kürzere Ausfallzeit sowie reduzierte postinflammatorische Hyperpigmentierung, Erythem, Krustenbildung und Schmerzen (Fan et al. 2016; Yang and Lee 2011). NAFL birgt ferner ein geringeres Infektionsrisiko, und im Gegensatz zu AFXL wird über eine bakterielle Hautpermeation nach NAFL berichtet, die mit der intakter Haut vergleichbar ist (Lim et al. 2014b). Bei der Entscheidung, welche Lasertechnik bei der LADD angewendet werden soll, muss das verbesserte Sicherheitsprofil von NAFL jedoch gegen die voraussichtlich geringere Wirksamkeit im Vergleich zu AFXL abgewogen werden (Laubach et al. 2006; Prens et al. 2013).
Zusammenfassend sollte LADD mit Vorsicht angewendet werden, und es erscheint angemessen, die Technik nur in gut kontrollierten Umgebungen unter Verwendung von Formulierungen und Dosen in Betracht zu ziehen, die für lokale Injektionen geeignet sind. Bei der Durchführung der fraktionierten LADD müssen Behandler bekannte laserbedingte Nebenwirkungen, Infektionszeichen, Überempfindlichkeitsreaktionen, das Risiko einer systemischen Aufnahme und das Potenzial bisher nicht beschriebener unerwünschter Ereignisse beachten. Wachstumsfaktoren und plättchenreiches Plasma werden zunehmend angewendet, um die Ausfallzeit nach AFXL-Behandlungen zu verkürzen; ob sie die Proliferation aberranter Zellen fördern, muss noch untersucht werden. Die langfristigen Folgen der AFXL-unterstützten Zufuhr sind daher derzeit unbekannt, und klinische Studien sind erforderlich, um das Sicherheitsprofil der Kombination mit einzelnen topischen Wirkstoffen umfassend zu bewerten (Lee et al. 2011b; Ai et al. 2013).
Perspektiven
Das volle Potenzial der fraktionierten LADD muss noch ausgeschöpft werden. Bisher zeigen mehrere neue Studien, dass AFXL nicht nur die kutane und transdermale Zufuhr topischer Wirkstoffe verbessert, sondern auch therapeutische Antikörper, Makromoleküle, Nukleinsäuren, Allergene, Gerüstmaterialien und Zellen sowie die Lichtzufuhr unterstützt (Lee et al. 2013, 2014b; Yu et al. 2011; Oni et al. 2013b; Bachhav et al. 2013; Bach et al. 2012). Eine erfolgreiche Immunisierung mit AFXL-unterstützter Zufuhr von Ovalbumin-Impfstoffen wurde durchgeführt, und die Kombination von AFXL mit anderen Wirkstoffzufuhrverfahren wie Iontophorese, Elektroporation und akustischer Druckwelle steht bevor. Die topische Applikation systemischer Wirkstoffe, die bisher nicht durch die Haut zugeführt wurden, wird durch AFXL und NAFL ferner ermöglicht und bietet neue pharmazeutische Behandlungsoptionen und Verabreichungswege für die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten. Obwohl sie sich noch in einem frühen Stadium befindet, ist die fraktionierte LADD somit ein vielversprechendes, nützliches und minimalinvasives Wirkstoffzufuhrsystem – sowohl in der Dermatologie als auch darüber hinaus.
Kernbotschaften
- Fraktionierte ablative und nicht-ablative laserunterstützte Wirkstoffzufuhr (LADD) wird zunehmend eingesetzt, um die kutane Aufnahme zu erhöhen und die klinische Wirksamkeit topischer Wirkstoffe zu steigern.
- Insbesondere untermauern aktuelle präklinische und klinische Evidenzen den Einsatz des ablativen fraktionierten Lasers (AFXL) in der photodynamischen Therapie aktinischer Keratosen.
- Die fraktionierte LADD bietet potenziell eine erhöhte Wirksamkeit derzeit zugelassener topischer Behandlungsregime.
- Bei der Durchführung der fraktionierten LADD müssen Behandler verstärkte lokale Hautreaktionen, das Potenzial für eine systemische Aufnahme, Infektionszeichen, eine Überempfindlichkeit gegenüber Inhaltsstoffen der Wirkstoffformulierung sowie neue, bisher nicht beschriebene unerwünschte Ereignisse beachten.
Querverweise
- Biophotonik
- Lasersicherheit
- Transepidermale Wirkstoffzufuhr mit ablativen Verfahren (Laser und Radiofrequenz)
- Transepidermale Wirkstoffzufuhr und photodynamische Therapie
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