Transepidermale Wirkstoffabgabe und photodynamische Therapie
Marianna Tavares Fernandes Pires, Livia Roale Nogueira und Maria Claudia Almeida Issa Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasilien Klinik für Klinische Medizin – Dermatologie, Universidade Federal Fluminense, Praia de Icarai 139, Niterói, RJ, 702, Brasilien
Zusammenfassung
Die transepidermale Wirkstoffabgabe (TED) wird mit dem Ziel eingesetzt, die Penetration von Wirkstoffen in die Haut zu erhöhen. Ihre Kombination mit der photodynamischen Therapie (PDT) wird für die Behandlung von nicht-melanozytärem Hautkrebs, Porokeratose und zur Photorejuvenation beschrieben. Über TED in Kombination mit PDT wurde sowohl im Zusammenhang mit fraktionierten ablativen Verfahren (ablativer Laser und ablative Radiofrequenz) als auch mit nicht-ablativen Lasern und Mikronadeln berichtet. TED mit PDT gilt als wirksames Verfahren bei aktinischer Keratose (Feldkanzerisierung) und zur Photorejuvenation.
Stichwörter Photodynamische TherapiePhotoalterungVerjüngungHautarzneimittelapplikationWirkstoffabgabeTransepidermale WirkstoffabgabeAktinische KeratoseFeldkanzerisierung
Einleitung
Die topische photodynamische Therapie (PDT) ist für nicht-melanozytären Hautkrebs, aktinische Keratose (AK), Basalzellkarzinom (BCC) und die Bowen-Krankheit (BD) zugelassen. Allerdings kann die konventionelle PDT bei der Behandlung dicker Läsionen des nicht-melanozytären Hautkrebses versagen, was auf die begrenzte Penetration des Photosensibilisators und die damit verbundene geringe lokale Bioverfügbarkeit zurückzuführen ist.
Das Stratum corneum stellt eine erhebliche Barriere für die perkutane Absorption von Wirkstoffen und Partikeln dar. In den letzten Jahren wurde die Kombination verschiedener Verfahren wie ablativer Methoden (fraktionierte ablative Laser und fraktionierte ablative Radiofrequenz), nicht-ablativer Laser und der Mikronadelung mit der PDT untersucht, um die Penetration des Photosensibilisators in die Haut zu erhöhen. Dieses neue Behandlungskonzept wird als transepidermale Wirkstoffabgabe (TED) bezeichnet. TED in Kombination mit Methylaminolävulinat(MAL)-PDT wurde untersucht und zeigt Wirksamkeit bei der Behandlung von aktinischer Keratose und Feldkanzerisierung sowohl bei immunkompetenten als auch bei immunsupprimierten Patienten.
Zudem wird über Vorteile bei der Hautverjüngung im Rahmen der Behandlung der Feldkanzerisierung berichtet: So verbessern sich nach TED und konventioneller PDT selbst bei verkürzter Inkubationszeit des Photosensibilisators Hauttextur, Pigmentierung, Falten und Hauterschlaffung. Einige neue Protokolle mit TED und tageslichtgestützter PDT wurden mit guten Ergebnissen evaluiert.
Photodynamische Therapie
Geschichte
Der deutsche Medizinstudent Oscar Raab beschrieb im Jahr 1900 die erste photodynamische Reaktion. Er stellte fest, dass weder der Farbstoff Acridinorange noch Licht allein für Paramecien toxisch waren, die Kombination beider jedoch innerhalb von weniger als 2 Stunden zum Zelltod führen konnte. Er entdeckte diesen Zusammenhang zufällig bei einem Gewitter während der Arbeit mit Acridinorange und Paramecien (Raab 1900). Später verwendeten von Tappeiner und Jesionek Eosin in Kombination mit Licht zur Behandlung von Hautkrebs, Lupus vulgaris und Condylomata lata. Zu dieser Zeit vermuteten sie, dass Eosin wie Acridin nach Aufnahme in die Zelle eine zytotoxische Reaktion auslöst, wenn es in Anwesenheit von Sauerstoff einer geeigneten Lichtquelle ausgesetzt wird (von Tappeiner und Jesionek 1903). In den 1990er Jahren beschrieben Kennedy et al. die topische Anwendung von Aminolävulinsäure (ALA), einem Vorläufer von Protoporphyrin IX (PpIX), zur Vermeidung systemischer Photosensibilisierung (Kennedy et al. 1990).
Seit 1999 ist die photodynamische Therapie (PDT) mit topischer ALA bei der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) für die dermatologische Behandlung der aktinischen Keratose (AK) zugelassen. In Europa ist Methylaminolävulinat (MAL), eine veresterte, lipophile Form der ALA, seit 2001 für die Behandlung von aktinischer Keratose und Basalzellkarzinom (BCC) zugelassen (Sandberg et al. 2008a). 2004 wurde MAL in den Vereinigten Staaten für die Behandlung der aktinischen Keratose zugelassen. 2006 folgte die Zulassung in Brasilien für aktinische Keratose sowie oberflächliches und noduläres BCC. Mittlerweile ist MAL in vielen Ländern Europas, Asiens und Amerikas für die Behandlung von aktinischer Keratose, BCC und Bowen-Krankheit zugelassen. 2009 wurde MAL zudem in Brasilien für die Bowen-Krankheit zugelassen.
Konzept
Die PDT ist definiert als photochemische Reaktion zur selektiven Zerstörung von Zielgewebe. Für die photodynamische Wirkung werden drei Komponenten benötigt: Licht, Sauerstoff und ein Photosensibilisator. Wenn diese Komponenten zusammenwirken, sind sie für die Zielzelle toxisch. Es handelt sich um ein zweistufiges Therapieverfahren, bei dem lokalisiertes photosensibilisiertes Gewebe in einem sauerstoffabhängigen Prozess durch Licht aktiviert wird, was oxidativen Stress, Entzündungen und Zelltod auslöst.
Photosensibilisatoren
Für die topische PDT werden hauptsächlich zwei Prodrug verwendet: ALA und MAL. Beide sind Vorläufer des endogenen Photosensibilisators PpIX (Kalka et al. 2000). Nach topischer Applikation werden die Photosensibilisatoren vor allem von abnormalen Zellen aufgenommen und über den Hämzyklus zu PpIX umgewandelt. Abnormale Tumorzellen weisen eine geringe Ferrochelatase-Aktivität und niedrigere Ferriionenkonzentrationen auf, wodurch der letzte Schritt des Hämzyklus gehemmt und die Akkumulation von PpIX gefördert wird (Ericson et al. 2008).
Porphyrin-basierte Photosensibilisatoren reichern sich selektiv in menschlichem Krebsgewebe an und werden in Anwesenheit von Sauerstoff durch Licht aktiviert, um zytotoxische chemische Reaktionen auszulösen. Basierend auf dem Vergleich der Fluoreszenzintensitäten von normalem und Tumorgewebe gleicher Pigmentierung bei derselben Person wurden bei der Verwendung von ALA als Sensibilisator Verhältnisse der PpIX-Fluoreszenz von bis zu 15:1 zwischen nicht-melanozytärem Hautkrebs und normaler Haut berichtet (Svanberg et al. 1994).
Lichtquellen
Licht muss von PpIX absorbiert werden, dessen Anregungsspitze im blauvioletten Bereich des Spektrums liegt (Soret-Bande) mit einem Maximum bei 410 nm. Dieser Spektralbereich weist eine sehr geringe Gewebepenetration (1 mm) auf. Aus diesem Grund wird üblicherweise Rotlicht (630–635 nm) verwendet, das ebenfalls von PpIX absorbiert wird und eine tiefere Penetration (bis zu 6 mm) erreicht.
Die PDT basiert auf der chemischen Reaktion, bei der PpIX durch verschiedene Lichtquellen photoaktiviert wird, darunter inkohärentes, kontinuierliches Rot- oder Blaulicht, intensiv gepulstes Licht (IPL) sowie gepulste Farbstofflaser (PDL) (Friedmann et al. 2014). Die Leuchtdiode (LED) ist die Hauptlichtquelle für die topische PDT-Behandlung (Moseley et al. 2006) und zeichnet sich im Vergleich zu Lasern durch einfachere Wartung und geringere Kosten aus (Brancaleon und Moseley 2012).
Neuere Studien zeigen, dass natürliches Tageslicht erfolgreich für die topische PDT eingesetzt werden kann. Die Tageslicht-PDT (DLPDT) ist eine neue Behandlungsform für aktinische Keratosen (AKs) und die Feldkanzerisierung. Die DLPDT gilt als ebenso wirksam wie die konventionelle PDT, mit dem Vorteil, dass sie nahezu schmerzfrei ist (Rubel et al. 2014) (siehe Kapitel „Tageslicht-photodynamische Therapie und ihr Zusammenhang mit lichtgeschädigter Haut“ – Autor Beni Grinblat).
Indikationen
Die topische PDT ist für nicht-melanozytären Hautkrebs, aktinische Keratose (AK), Basalzellkarzinom (BCC) und Bowen-Krankheit (BD) zugelassen. Beim Plattenepithelkarzinom ist sie trotz teilweise zunächst ermutigender Ergebnisse mit nicht akzeptablen Rezidivraten verbunden und wird nicht empfohlen (Ericson et al. 2008).
Es gibt zahlreiche randomisierte, kontrollierte und offene Studien, in denen die Wirkung der topischen PDT bei aktinischer Keratose, Bowen-Krankheit und BCC untersucht wurde; zudem liegen sowohl britische als auch europäische Leitlinien zur Anwendung der PDT vor (Morton et al. 2013a, b). Die PDT ist eine sehr wichtige und wirksame Behandlung für die Feldkanzerisierung, und viele Autoren berichten nicht nur von der Heilung von AKs, sondern auch von einer Hautverjüngung mit Verbesserungen von Textur, Falten und Pigmentierung im behandelten Bereich. Aus diesem Grund wird die PDT zudem zur Hautverjüngung untersucht und indiziert (siehe Kapitel „Photodynamische Therapie für lichtgeschädigte Haut“ – Issa und Ferola).
Aktinische Keratose
AKs sind häufige epidermale Läsionen im Zusammenhang mit chronischer Exposition gegenüber ultravioletter (UV-)Strahlung, die das Potenzial haben, zu einem Plattenepithelkarzinom (SCC) fortzuschreiten. Die höchste Inzidenz besteht in der älteren und hellhäutigen Bevölkerung (Traianou et al. 2012). Die aktinische Keratose ist die zweithäufigste Diagnose von Dermatologen in den Vereinigten Staaten, mit geschätzten direkten Therapiekosten von mehr als 1 Milliarde US-Dollar pro Jahr und indirekten Kosten von fast 300 Millionen US-Dollar (Neidecker et al. 2009).
Eine Früherkennung und Behandlung von AKs ist erforderlich, da es sehr schwierig oder sogar unmöglich ist, vorherzusagen, welche Läsionen invasiv werden und sich zu einem metastasierenden Plattenepithelkarzinom entwickeln. Die Tatsache, dass sich 65–97 % aller Plattenepithelkarzinome aus AKs oder feldkanzerisierten Bereichen entwickeln, unterstreicht die Notwendigkeit einer wirksamen Behandlung dieser Läsionen (Rosen und Lebwohl 2013).
Ziel der photodynamischen Therapie ist es nicht nur, klinische oder sichtbare AKs zu behandeln, sondern auch subklinische Läsionen. Die PDT kann zudem potenziell die Expression der frühen Marker für kutane Neoplasie Ki-67 und p53 senken, wie in mehreren Studien nach Methylaminolävulinat-PDT (MAL-PDT) mit inkohärentem Rotlicht nachgewiesen wurde (Bagazgoitia et al. 2011). In Vergleichsstudien zwischen PDT und Kryotherapie zur Behandlung von AKs waren die klinischen Ergebnisse in den PDT-Gruppen gleich oder sogar besser, mit einem überlegenen kosmetischen Ergebnis (Tarstedt et al. 2005). Einige Autoren berichten von besseren Ergebnissen und kosmetischen Resultaten mit MAL-PDT im Vergleich zu Trichloressigsäure (TCA 50%) bei der Behandlung von AKs (Di Nuzzo et al. 2015).
Bowen-Krankheit
Die Bowen-Krankheit (BD) ist ein In-situ-Karzinom, das sich klinisch als erythematös-squamöse Plaque mit scharf begrenzten, unregelmäßigen Rändern darstellt. Manchmal handelt es sich um eine verruköse, hypo- oder hyperpigmentierte und gelegentlich exulzerierte Läsion. Ihre Entwicklung ist langsam und fortschreitend, in der Regel asymptomatisch. Dennoch können lokale Schmerzen, Reizungen, Juckreiz und Blutungen auftreten (Moraes 2002).
Zu den Behandlungen gehören Chirurgie, Strahlentherapie, 5-FU, Kürettage, Kryotherapie und PDT. Bei der Wahl der besten Option sollten Dermatologen Alter und Gebrechlichkeit des Patienten, Komorbiditäten und die Körperstelle der Läsion berücksichtigen. Die PDT wird zur Behandlung von Läsionen in schwer heilenden Bereichen wie den unteren Extremitäten empfohlen (Cox et al. 2007).
In Vergleichsstudien erwies sich die ALA-PDT als wirksamer und nebenwirkungsärmer als die Kryotherapie oder 5-FU bei der Behandlung der Bowen-Krankheit (Morton et al. 1996). Eine große randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von topischer MAL-PDT mit Kryotherapie oder 5-FU berichtete von einer anhaltenden Response 12 Monate nach Behandlung von 80 % bei PDT, 67 % bei Kryotherapie und 69 % bei 5-FU, mit einem überlegenen kosmetischen Ergebnis in der PDT-Gruppe (Morton et al. 2006).
Organtransplantatempfänger
Das relative Risiko für ein Plattenepithelkarzinom ist bei Organtransplantatempfängern (OTRs) schätzungsweise 65- bis 250-fach so hoch wie in der übrigen Bevölkerung; es steigt mit der Zeit nach der Transplantation und hängt von der Art des transplantierten Organs ab (Hartevelt et al. 1990).
Die topische PDT kann potenziell zur Behandlung von Organtransplantatempfängern eingesetzt werden, die ein deutlich erhöhtes Risiko für dysplastische Hautveränderungen und nicht-melanozytären Hautkrebs haben. Die anfänglichen Heilungsraten der topischen PDT bei aktinischer Keratose und Bowen-Krankheit waren bei immunsupprimierten Patienten denen von immunkompetenten Personen gleichwertig, bei langfristiger Nachbeobachtung wurden jedoch höhere Rückfallraten berichtet (Dragieva et al. 2004). Das PDT-Protokoll für immunsupprimierte Patienten entspricht dem für immunkompetente Patienten, allerdings können die Anzahl der Sitzungen pro Behandlungszyklus und die Behandlungsintervalle zur Erzielung besserer Ergebnisse variieren.
Basalzellkarzinom
Das Basalzellkarzinom (BCC) ist der häufigste Hautkrebs. Es geht aus nicht-verhornenden Zellen hervor, die ihren Ursprung in der Basalschicht der Epidermis haben. In der Bevölkerung der Vereinigten Staaten treten mehr Hautkrebsfälle auf als alle anderen Krebsarten zusammen, und es wird geschätzt, dass einer von fünf Amerikanern im Laufe seines Lebens an Hautkrebs erkrankt (über 95 % entfallen auf nicht-melanozytären Hautkrebs) (Rigel et al. 1996).
Aufgrund des hohen Komplikationsrisikos kommt das BCC unter bestimmten Bedingungen nicht als erste Behandlungsoption in Betracht (Morton et al. 1998; Kaviani et al. 2005; Lien und Sondak 2011). Zu diesen Bedingungen gehören ein Alter von 24 Jahren oder jünger, eine Immungeschwächtheit, genetische Prädisposition (z. B. Gorlin-Syndrom), rezidivierendes oder unvollständig behandeltes BCC, Läsionen an Nase und Lippen (einschließlich nasofazialer Furchen und Nasolabialfalten), um die Augen (periorbital) oder an den Ohren, flache Läsionen, derb verdickte Haut (Zeichen eines morpheiformen BCC), schlecht definierte Ränder, bestimmte histologische Subtypen (morpheiform, mikronodulär, infiltrativ und basosquamös) sowie Läsionen mit einem Durchmesser von mehr als 2 cm unterhalb des Schlüsselbeins oder mehr als 1 cm oberhalb des Schlüsselbeins (Tabelle 1). Darüber hinaus werden stark pigmentierte BCC nicht für die PDT empfohlen, da das Pigment die Lichtabsorption in die Tumorzellen erschweren kann. Ebenso handelt es sich bei morpheiformen und infiltrativen BCC um aggressive Tumoren, die nach ALA- oder MAL-Applikation kein PpIX selektiv akkumulieren. Sie sprechen schlecht auf die topische PDT an und sollten nicht mit dieser behandelt werden (Lien und Sondak 2011).
| Klinischer Risikofaktor | Niedriges Risiko | Hohes Risiko |
|---|---|---|
| Lokalisation und Größe | Niedrigrisikobereich < 20 mma Mittelrisikobereich < 10 mmb Hochrisikobereich < 6 mmc |
Niedrigrisikobereich ≥ 20 mma Mittelrisikobereich ≥ 10 mmb Hochrisikobereich ≥ 6 mmc |
| Primär und rezidivierend | Primärläsion | Rezidivläsion |
| Tumorsubtyp | Nodulär, oberflächlich | Aggressives Wachstumsmuster |
|
a Niedrigrisikobereich: Rumpf und Extremitäten, ausgenommen Prätibialbereich, Hände, Füße, Nägel und Knöchel. b Mittelrisikobereich: Wangen, Stirn, Hals, Kieferkontur, Kopfhaut und Prätibialbereich. c Hochrisikobereich: Zentrales Gesicht, Augenlider, Augenbrauen, Periorbitalbereich, Nase, Lippen, Kinn, Unterkiefer, präaurikuläre und postaurikuläre Haut, Schläfe, Ohr, Genitalien, Füße, Nagelapparat, Knöchel, Brustwarzen und Warzenhöfe. | ||
Die PDT ist ein minimal-invasives Verfahren, das akzeptable kurzfristige Heilungsraten für das BCC erreicht. Die topische MAL-PDT gilt aufgrund ihrer im Vergleich zur ALA tieferen Gewebepenetration als wirksam zur Behandlung von oberflächlichen und dünnen nodulären BCC. Allerdings sprechen noduläre BCC mit einer histologischen Dicke von mehr als 2 mm wahrscheinlich nicht gut auf die topische PDT an (Morton et al. 1998).
Eine randomisierte multizentrische offene Nichtunterlegenheitsstudie verglich MAL-PDT mit der Standard-Exzisionschirurgie bei oberflächlichem BCC (8–20 mm Durchmesser). Nach 12 Monaten wurden in beiden Behandlungsarmen ähnlich hohe Wirksamkeitsraten beobachtet, mit 9,3 % Rezidiven bei der PDT und keinen Rezidiven in der Chirurgiegruppe. Allerdings wurde für die PDT ein überlegenes kosmetisches Ergebnis berichtet (Szeimies et al. 2008). Die PDT weist bei oberflächlichen und dünnen nodulären BCC eine gleichwertige Wirksamkeit und ein überlegenes kosmetisches Ergebnis im Vergleich zur Kryotherapie auf (Wang et al. 2001).
Lichtgeschädigte Haut
Die Alterung ist ein komplexer und multifaktorieller Prozess, der bei allen Menschen abläuft und durch Umwelt-, Hormon- und genetische Faktoren beeinflusst wird. Die Photoalterung oder extrinsische Alterung entsteht durch die Exposition gegenüber verschiedenen Umweltfaktoren, vor allem gegenüber ultraviolettem (UV-)Licht. Zu den klinischen Zeichen der Photoalterung gehören Hauterschlaffung, Falten, Dyspigmentierung, Gelbstich, ein lederartiges Aussehen, Teleangiektasien und kutane Malignome in sonnenexponierten Bereichen wie Gesicht, Hals und Handrücken (Chung et al. 2003).
Der Hauptbestandteil der dermalen extrazellulären Matrix (ECM) ist Kollagen, insbesondere Kollagen Typ I und III, das der Haut Festigkeit und Elastizität verleiht. Bei lichtgealterter Haut ist jedoch die Produktion von Prokollagen, dem Vorläufer des Kollagens, reduziert. Der transformierende Wachstumsfaktor-β (TGF-β) ist der Hauptregulator der ECM-Synthese in der menschlichen Haut. Er stimuliert die Fibroblastenproliferation in der Dermis und erhöht damit die Kollagensynthese. Ein durch UV-Bestrahlung gestörter TGF-β/Smad-Signalweg könnte eine Rolle bei der Pathologie spielen. UV-Strahlung induziert zudem die Expression von Matrixmetalloproteinasen (MMPs), vor allem MMP-1, und fördert damit den Kollagenabbau (Chung et al. 2003).
Nach PDT-Behandlung (photodynamische Verjüngung) werden zahlreiche signifikante histologische Veränderungen in lichtgeschädigter Haut berichtet. Zu den Veränderungen der Epidermis gehören eine Reduktion der Epidermisdicke (des Stratum corneum) und der Anzahl atypischer Keratinozyten. Auch die Expression von p53, einem frühen Marker der epidermalen Karzinogenese, der in normaler Haut nicht exprimiert wird, ist nach der PDT reduziert. Veränderungen der Dermis umfassen die Reduktion von elastotischem Material, einen Anstieg von Prokollagen sowie Kollagen Typ I und III und eine Abnahme der Expression von kollagen- und elastinabbauenden Metalloproteinasen (MMP-1, MMP-3 und MMP-12). All diese histologischen Veränderungen in Epidermis und Dermis erklären die nach PDT-Behandlung beobachteten klinischen Effekte (Sjerobabski Masnec und Situm 2014; Hai-yan Zhang et al. 2014; Orringer et al. 2008; Park et al. 2009).
Nachteile der topischen PDT stehen vor allem im Zusammenhang mit geringfügigen und erwarteten Nebenwirkungen nach dem Eingriff. Schmerzen und Erythem treten während und nach der Behandlung auf. Leichte Krustenbildung und Ödeme treten ebenfalls in unterschiedlich starker Ausprägung auf. Hohe ALA-Konzentrationen und lange Inkubationszeiten des Photosensibilisators führen häufig zu einer erhöhten Schwere der Nebenwirkungen wie starken Schmerzen, Erythem und Ödemen (Hai-yan Zhang et al. 2014).
Durchführung und Nachsorge bei konventioneller PDT (MAL-LED)
Der zu behandelnde Bereich wird durch eine oberflächliche Kürettage vorbereitet. Topische Anästhetika mit Lidocain, Prilocain oder Tetracain führen nachweislich zu einer unzureichenden Schmerzlinderung und können aufgrund von pH-Änderungen zudem die Wirksamkeit der PDT beeinträchtigen (Borelli et al. 2007). MAL wird auf die zu behandelnde Hautstelle aufgetragen, mit einer 1 mm dicken Schicht über der Läsion und 5 mm Rand um AK, BCC oder Bowen-Krankheit herum. Der Bereich wird 3 Stunden vor der Bestrahlung mit Rotlicht der Dosis 37 J/cm2 mit Kunststofffolie und laminiertem Papier abgedeckt. Für AK wird eine Sitzung empfohlen, für BCC und Bowen-Krankheit zwei Sitzungen im Abstand von einer Woche. Eine Beurteilung nach 3 Monaten wird empfohlen, bei klinischer oder histologischer Indikation erfolgt eine Wiederholungsbehandlung in einem zweiten Zyklus. Patienten mit Bowen-Krankheit oder BCC werden bis zu 5 Jahre nachbeobachtet.
Transepidermale Wirkstoffabgabe
Die Haut ist das größte Organ des menschlichen Körpers, nimmt eine Fläche von 2 m2 ein, macht 15 % der Körpermasse eines Erwachsenen aus und erhält etwa ein Drittel des im Körper zirkulierenden Blutes. Das Stratum corneum stellt eine erhebliche Barriere für die perkutane Absorption von Wirkstoffen und Partikeln dar. Verschiedene Verfahren wie ablative Methoden (fraktionierte ablative Laser und fraktionierte ablative Radiofrequenz), nicht-ablative Laser und die Mikronadelung wurden untersucht, um diese Barriere zu reduzieren und die Wirkstoffpenetration durch die Haut zu erhöhen (Zhang et al. 2015; Sklar et al. 2014).
Ablative und nicht-ablative Verfahren
Fraktionierte ablative Laser erzeugen Mikrokanäle in der Epidermis und erhöhen damit die Permeation topischer Wirkstoffe in die Haut (Sklar et al. 2014). Es gibt zwei Haupttypen von fraktionierten ablativen Lasern, die zur Unterstützung der Wirkstoffabgabe eingesetzt werden: der Erbium:Yttrium-Aluminium-Granat-Laser (Er:YAG) und der Kohlendioxid-Laser (CO2). Diese fraktionierten Laser erzeugen mikroskopische vertikale Ablationskanäle, die von koaguliertem Gewebe umgeben sind. Zwischen den Kanälen bleibt normales gesundes Gewebe erhalten (Sklar et al. 2014; Manstein et al. 2004). Die Kanäle werden unmittelbar vor dem Auftragen des für die Behandlung vorgesehenen Medikaments in die Haut eingebracht. Tiefe und Durchmesser dieser Kanäle variieren je nach Lasertyp und Laserparametern, die in direktem Zusammenhang mit der Laser-Gewebe-Wechselwirkung stehen.
In den letzten Jahren wurden viele verschiedene Substanzen für die TED verwendet. Über topische Anästhesie (Lidocain) nach Er:YAG-Laserbehandlung zur Verringerung von Nadelstichschmerzen wurde berichtet (Baron et al. 2003). Dieses Verfahren wurde zur Behandlung der aktinischen Keratose mit 5-FU (Lee et al. 2002), Imiquimod (Lee et al. 2011) und PDT (Kassuga et al. 2011) eingesetzt. Lee et al. (2011) berichteten von einer erhöhten transdermalen Abgabe von 5-FU nach Vorbehandlung mit Er:YAG- und CO2-Laser bei aktinischer Keratose (AK). Kassuga und Issa (Kassuga et al. 2011) beschrieben bessere Ergebnisse durch die Kombination von MAL mit ablativer Radiofrequenz bei der AK-Behandlung.
Die Anwendung von Triamcinolonlösung direkt nach fraktionierten ablativen Verfahren zeigt sehr gute Ergebnisse bei hypertrophen Narben und Alopecia areata (Issa et al. 2013a, 2015). Issa et al. (2013b) berichteten, dass die topische Abgabe von 0,05%iger Retinsäurecreme nach fraktionierter ablativer Radiofrequenz wirksam und sicher zur Behandlung von Dehnungsstreifen ist. Andere Substanzen wie Vitamin C und Diclofenac wurden ebenfalls evaluiert (Hsiao et al. 2012; Bachhav et al. 2011). Issa et al. untersuchen derzeit die Anwendung von Botulinumtoxin bei palmarer Hyperhidrose nach CO2-Laser (noch unveröffentlicht).
Nicht-ablative fraktionierte Laser bewirken eine kontrollierte Erwärmung der Dermis ohne nennenswerte strukturelle Schäden der Epidermis. Sie wurden als Option für die TED mit einem anderen Wirkmechanismus beschrieben. Dieser umfasst den Verlust der Kohäsion zwischen Epidermiszellen, was die Wirkstoffpenetration erleichtert (Lim et al. 2014a). Einige Autoren beschrieben die Vorbehandlung mit einem 1550 nm fraktionierten Erbiumglaslaser zur AK-Behandlung und kamen zu dem Schluss, dass die Inkubationszeit aufgrund der höheren ALA-Aufnahme reduziert werden kann (Lim et al. 2014b).
Mikronadelung
Die Mikronadelung ist eine neuere Therapie in der Dermatologie. Es handelt sich um mikrometergroße Nadeln, die eine minimale Hauttraumatisierung verursachen, die Freisetzung von Wachstumsfaktoren fördern und die Bildung von neuem Kollagen und Elastin in der Papillarschicht der Dermis anregen (Aust et al. 2008). Sie durchbrechen die Hautbarriere auf minimal-invasive und schmerzlose Weise mit geringer oder keiner Blutung und können daher als neue Technik für die TED angesehen werden (Gill und Prausnitz 2007; Wermeling et al. 2008; Mikolajewska et al. 2010). Während der TED-Behandlung durchstoßen die Nadeln das Stratum corneum und bilden Mikrokanäle (Löcher). Es wurde nachgewiesen, dass die 15-malige Behandlung eines Areals mit einem Dermaroller (192 Nadeln, 200 µm Länge, 70 µm Durchmesser) zu etwa 250 Löchern/cm2 führt. Die Mikronadeln sind üblicherweise in Arrays angeordnet, um den Oberflächenkontakt mit der Haut zu verbessern. Aufgrund der mikroskopischen Vorsprünge der Nadelarrays können Wirkstoffe entweder präzise in die Epidermis oder direkt dahinter abgegeben werden. Die Abgabe über Mikronadeln ist im Vergleich zu Kanülen nahezu schmerzfrei.
Für die PDT-Behandlung erzeugen Mikronadeln Mikroperforationen im Stratum corneum, verändern die interzellulären Lipide, erhöhen die Diffusion des Photosensibilisators und damit die PpIX-Produktion. Es wird berichtet, dass die mit PDT kombinierte Mikronadelung die Hautqualität verbessert und die Hautverjüngung fördert (Torezan et al. 2013; Clementoni et al. 2010). Torezan et al. verwendeten 1,5 mm lange Mikronadeln zur Erzeugung virtueller Löcher und Erleichterung der MAL-Penetration. Die MAL-Creme wurde vor der Mikronadelung aufgetragen, um ihre Penetration mechanisch zu fördern. Es konnte nachgewiesen werden, dass die nadelunterstützte PDT zu einer stärkeren Verbesserung der Photoalterung führte. Das Verfahren war eine sichere und wirksame Methode und erzielte ein besseres kosmetisches Ergebnis als die konventionelle MAL-PDT. Die Autoren berichteten von einer besseren Verbesserung der Hautqualität (Pigmentierung und feine Linien), während die Reduktion der Läsionsanzahl der bei alleiniger PDT entsprach (Torezan et al. 2013). Clementoni et al. (2010) berichteten über die Kombination von Mikronadelung mit PDT (Rotlicht) und intensiv gepulstem Licht zur photodynamischen Verjüngung.
Transepidermale Wirkstoffabgabe und photodynamische Therapie
Die konventionelle PDT kann bei dicken Läsionen des nicht-melanozytären Hautkrebses versagen. Dies ist auf die begrenzte Penetration des Photosensibilisators und die geringe lokale Bioverfügbarkeit zurückzuführen, was zu einem unzureichenden Ansprechen in tiefen Gewebeschichten führt. Aus diesem Grund haben mehrere neue Studien die Wirksamkeit der Kombination von TED und PDT mit dem Ziel untersucht, die Penetration des Photosensibilisators in die Haut zu verbessern (Haak et al. 2012; Sandberg et al. 2008b).
Durchführung von TED in Kombination mit topischer konventioneller PDT
Bei der Kombination von ablativen Verfahren und PDT gilt folgendes Protokoll: Die Läsion wird durch oberflächliche Kürettage vorbereitet, und der ablative Laser oder die ablative Radiofrequenz wird mit geringer Dichte auf die zu behandelnde Stelle aufgetragen. MAL wird unmittelbar nach der Laser- oder RF-Behandlung aufgetragen und mit Kunststofffolie sowie laminiertem Papier abgedeckt. Die Inkubationszeit kann auf 1–2 Stunden reduziert werden (Issa et al. 2013a). Die Bestrahlung mit Rotlicht der Dosis 37 J/cm2 erfolgt wie im Standardprotokoll der konventionellen PDT (Fig. 1).
Literaturübersicht und Erfahrung der Autoren
Es wurden Studien zur PDT in Kombination mit einem ablativen Verfahren bei nicht-melanozytärem Hautkrebs, extramammärer Paget-Krankheit und Porokeratose mit guten Ergebnissen veröffentlicht (Haak et al. 2012; Fukui et al. 2009). Die durch AFXL unterstützte MAL-PDT wurde im klinischen Einsatz untersucht und zeigt Vorteile für immunkompetente und immunsupprimierte Patienten mit aktinischer Keratose und Feldkanzerisierung (Paasch und Haedersdal 2011; Haedersdal et al. 2011; Togsverd-Bo et al. 2012).
Kassuga, Issa et al. (Kassuga et al. 2011) berichteten, dass die Inkubationszeit bei der Kombination von ablativer Radiofrequenz vor der topischen PDT zur AK-Behandlung auf 1 Stunde reduziert werden kann, unter Beibehaltung der Heilungsrate und mit besserer Hautverjüngung (Fig. 2). Die Autoren haben zudem gute Erfahrungen mit dem CO2-Laser vor der PDT zur Behandlung der feldkanzerisierten Bereiche bei aktinischer Keratose gesammelt (Fig. 3 und 4).
Es wurden drei Gruppen von AFXL für die Kombination aus TED und PDT beschrieben: CO2-Laser (10.600 nm), Er:YAG-Laser (Erbium:Yttrium-Aluminium-Granat, 2.940 nm) und Er:YSGG-Laser (Yttrium-Scandium-Gallium-Granat, 2.790 nm). Diese Laser erzeugen vertikale Kanäle, die das Eindringen von topisch aufgetragenem MAL in oberflächliche und tiefe Hautschichten erleichtern und eine verstärkte PDT-Wirkung fördern (Haak et al. 2012; Paasch und Haedersdal 2011; Haedersdal et al. 2011).
Es wird berichtet, dass nach Durchbrechung des Stratum corneum durch einen fraktionierten ablativen Laser kein zusätzlicher Nutzen durch tiefer reichende Laserkanäle für die Abgabe des topischen Photosensibilisators besteht. Aus diesem Grund berichten einige Autoren von guten Ergebnissen mit dem Erbiumlaser, der keine so tiefen Kanäle erzeugen kann wie der CO2-Laser (Haak et al. 2012). Der Nutzen der tieferen Kanäle des CO2-Lasers im Vergleich zu Erbiumlasern wird weiterhin diskutiert.
Die Vorbehandlung mit fraktioniertem Laser-Resurfacing könnte eine neue alternative Technik zur Verbesserung der PDT-Wirksamkeit bei aktinischer Cheilitis sein, indem sie die Bioverfügbarkeit von MAL in der Haut erhöht und die PDT-Wirkung verstärkt (Choi et al. 2015).
Vor kurzem wurde die tageslichtgestützte photodynamische Therapie (DLPDT) für die Behandlung der aktinischen Keratose und der Feldkanzerisierung zugelassen, bei vergleichbarer Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen sowie geringen oder keinen Schmerzen im Vergleich zur konventionellen PDT (Morton et al. 2015). Klinische Verbesserungen von Textur und Pigmentierung können ebenfalls nach einer DLPDT-Behandlung beobachtet werden, sodass sie auch zur Hautverjüngung indiziert werden kann. Bei Hauttumoren ist die DLPDT kontraindiziert.
Das Protokoll für die alleinige DLPDT ist bereits etabliert, eine oberflächliche Kürettage erfolgt ähnlich wie bei der konventionellen PDT. Allerdings wird 15 Minuten vor dem Auftragen von MAL ein chemisches Sonnenschutzmittel auf die Haut aufgetragen (die Stelle wird nicht abgedeckt). Der Patient sollte maximal 30 Minuten im Innenraum verbringen, bevor er 2 Stunden dem Tageslicht ausgesetzt wird. Die Kombination von DLPDT und TED ist eine sehr neue Behandlungsform, zu der nur sehr wenige Daten vorliegen. Die mit TED kombinierte DLPDT scheint bessere Ergebnisse bei der Photorejuvenation zu liefern als die alleinige DLPDT.
Nach Erfahrung der Autoren ist sowohl die Mikronadelung als auch die Laserbehandlung in Kombination mit DLPDT sicher, allerdings scheint der CO2-Laser vor der DLPDT bessere Ergebnisse bei der Behandlung der Feldkanzerisierung zu liefern als die mit DLPDT kombinierte Mikronadelung (Fig. 5).
Fazit für die Praxis
- Die PDT ermöglicht eine einfache und wirksame gleichzeitige Behandlung mehrerer Läsionen und vermeidet zahlreiche Operationen sowie unästhetische Narben.
- Bei der Behandlung von nicht-melanozytärem Hautkrebs mit konventioneller PDT kann es bei dicken Läsionen aufgrund der begrenzten Penetration des Photosensibilisators zu schlechteren Behandlungsergebnissen kommen.
- Viele Studien haben die Wirksamkeit der Kombination von TED und PDT mit dem Ziel untersucht, die Abgabe von Photosensibilisatoren durch die Haut zu verbessern.
- Die durch AFXL unterstützte MAL-PDT wurde im klinischen Einsatz untersucht und zeigt Vorteile für immunkompetente Patienten sowie immunsupprimierte Organtransplantatempfänger mit aktinischer Keratose und Feldkanzerisierung.
- TED ist zudem eine neue Option, um die Abgabe von ALA oder MAL durch die Haut bei der Anwendung der PDT zur Hautverjüngung zu erhöhen. Für diesen Zweck wurden die Kombination aus TED und PDT unter Verwendung der Mikronadelung sowie von fraktionierten ablativen Lasern beschrieben.
- Die Autoren haben gute Erfahrungen mit ablativer Radiofrequenz und CO2-Lasern vor einer konventionellen PDT mit MAL und Rotlicht gesammelt.
- Die Kombination von DLPDT mit Laserbehandlung und Mikronadelung ist eine vielversprechende neue Behandlungsform zur Hautverjüngung.
Literaturverzeichnis
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