Neue in Brasilien entwickelte Substanzen und Geräte: Photodynamische Therapie

Cristina Kurachi, Kleber Thiago de Oliveira und Vanderlei Salvador Bagnato Institut für Physik São Carlos, Universität São Paulo, São Paulo, SP, Brasilien Fachbereich Chemie, Bundesuniversität São Carlos, São Carlos, SP, Brasilien

Schlüsselwörter  Photodynamische TherapieALAMALBasalzellkarzinomBrasilianische Technologie

Einleitung

Die photodynamische Therapie (PDT) hat sich als vielversprechende Behandlungsmethode für das Basalzellkarzinom und potenziell bösartige Hauterkrankungen erwiesen (Lehmann 2007; Morton et al. 2008; Soini et al. 2015; Zouboulis et al. 2015). Die Dermatologie ist das medizinische Fachgebiet mit den meisten PDT-Indikationen, darunter die lokale Behandlung infizierter und entzündlicher Läsionen, der Akne vulgaris, gutartiger Läsionen und die Hauterneuerung im Gesicht (Ma et al. 2015; Sakamoto et al. 2012; Issa et al. 2010; Hu et al. 2015; Monfrecola et al. 2004), insbesondere aufgrund ihrer selektiven Wirkung und der kosmetischen Ergebnisse. Die wichtigsten PDT-Protokolle in der Dermatologie nutzen die topische Applikation von 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid (ALA) oder seinen Esterderivaten wie Methyl-5-aminolävulinathydrochlorid (MAL) oder Prodrugs, die die Produktion des endogenen Photosensibilisators Protoporphyrin IX (PpIX) erhöhen. Dies führt zu einer oberflächlichen therapeutischen Wirkung ohne die Nebenwirkung der generalisierten Hautphotosensibilisierung, die bei systemischer Verabreichung auftritt.

Dem weltweiten Trend folgend ist auch in Brasilien das nicht-melanomatöse Hautkrebs die häufigste Krebsart. Nach Angaben des Brasilianischen Nationalen Krebsinstituts (INCA) wurden im Jahr 2014 etwa 182.130 neue Fälle von nicht-melanomatösem Hautkrebs diagnostiziert. Brasilien ist das größte Land Südamerikas, gemessen an seiner kontinentalen Fläche und seiner Bevölkerung von derzeit etwa 206 Millionen Menschen. Jede Gesundheitspolitik in Brasilien, die eine flächendeckende und effiziente Diagnose und Behandlung zum Ziel hat, ist komplex, insbesondere für Erkrankungen, die hochkomplexe Einrichtungen und Fachpersonal erfordern. Die Zahl der Krankenhausbetten pro 1.000 Einwohner betrug 2,26, wobei der Anteil öffentlicher Betten in der letzten Veröffentlichung von 2012 nur 0,8 betrug (Ressourcenangaben, Brasilianisches Gesundheitsministerium). Zwischen 2005 und 2012 hat das brasilianische öffentliche Gesundheitssystem etwa 42.000 Krankenhausbetten abgebaut, bis 2014 gingen weitere 7.000 Betten verloren.

Diese Entwicklung geht in die falsche Richtung, wenn man die wachsende Bevölkerung und den steigenden Bedarf an Gesundheitsversorgung berücksichtigt. Angesichts der aktuellen Zahlen neuer Fälle von nicht-melanomatösem Hautkrebs und der verfügbaren Betten wird die Warteliste für Behandlungen niemals abgebaut werden können, wenn alle Patienten für die chirurgische Entfernung der Läsionen hospitalisiert werden müssen. Als Folge dieser Situation kommen späte Diagnosen und lange Wartezeiten auf eine Krebsbehandlung vor. In einigen Regionen kann diese Wartezeit Jahre betragen.

Die photodynamische Therapie kann die erste Behandlungsoption für nicht-infiltrative Läsionen des Basalzellkarzinoms (BCC) darstellen. Dafür sind eine frühe Diagnose sowie ein kurzer Abstand zwischen Diagnose und Behandlung unerlässlich. Die topische ALA/MAL-PDT wurde bereits in mehreren Ländern, darunter Brasilien, für die Behandlung des BCC zugelassen und stellt eine sehr attraktive Therapie für die öffentliche Gesundheitspolitik dar, insbesondere da es sich um ein ambulantes Verfahren handelt, das im Vergleich zur chirurgischen Resektion geringere Kosten verursacht. Dies sind relevante Aspekte im Hinblick auf die öffentliche Gesundheit. Metvix™ (Galderma, Schweiz) wurde von der Brasilianischen Gesundheitsüberwachungsbehörde (ANVISA) als PDT-Medikament zugelassen. Eine breite Anwendung der MAL-PDT in Brasilien wird nach wie vor durch die damit verbundenen Kosten verhindert, sie ist hauptsächlich im privaten Praxisbereich verbreitet.

Unsere brasilianische Arbeitsgruppe begann 1999 mit der Arbeit an der PDT und kombinierte dabei experimentelle Studien, Geräteentwicklung und klinische Forschung. Seitdem wurden mehrere Protokolle und Geräte in Zellkulturen, Tiermodellen und klinischen Studien für Krebs, prämaligne Läsionen und Infektionskrankheiten getestet (Melo et al. 2004; Bagnato et al. 2005; Souza et al. 2005, 2007, 2009a, b; Ferreira et al. 2006, 2007; Inada et al. 2012; Takahama et al. 2013; Silva et al. 2013; Andrade et al. 2014). Aufbauend auf unseren Erfahrungen und erzielten Ergebnissen gehen wir davon aus, dass die topische PDT des BCC dazu beitragen kann, die Wartezeiten auf eine Hautkrebsbehandlung zu verkürzen, die Patientenzufriedenheit zu erhöhen und die Behandlungskosten zu senken. Ein weiterer zu nennender Faktor ist, dass die große Mehrheit der Patienten lange Wege für die Krebsbehandlung zurücklegen muss, in einigen Fällen sogar Tausende von Kilometern. Die Bereitstellung der Hautkrebsbehandlung in einfachen klinischen Einrichtungen senkt die Kosten der medizinischen Versorgung und des Patiententransports und verkürzt die langen Wartezeiten.

Der einzige praktikable Weg, eine breite und flächendeckende Anwendung der PDT in Brasilien zu erreichen, besteht darin, die Kosten zu senken und die Aus- und Weiterbildung der medizinischen Teams in photodynamischen Konzepten, insbesondere zu Indikationen und klinischen Protokollen, zu verbessern.

Vor diesem Hintergrund wurde ein brasilianisches Programm zur PDT des oberflächlichen BCC ins Leben gerufen. Dafür haben wir ein Modell gewählt, das die Interessen des öffentlichen und des privaten Sektors verbindet und den bestehenden Bedarf als Chance für Forschung, technologische Entwicklung und wirtschaftliche Tätigkeit nutzt.

Brasilianisches Programm und Strategien

Das brasilianische Programm zur PDT des oberflächlichen BCC wird von der Brasilianischen Entwicklungsbank (BNDES) finanziert und startete im Jahr 2011. Das Programm wird vom Institut für Physik São Carlos der Universität São Paulo koordiniert und hat zwei brasilianische private Partnerunternehmen: MMOptics ist für das Gerät verantwortlich, PDT Pharma produziert die ALA- und MAL-Wirkstoffe.

Die Hauptziele dieser multizentrischen klinischen Studie waren (1) die Bewertung der PDT-Wirkung bei Verwendung des brasilianischen Geräts und der brasilianischen Medikamente, (2) die Einrichtung von PDT-Zentren in verschiedenen Regionen und (3) die Verbreitung der PDT unter Ärzten. Innerhalb dieser drei Hauptziele wurden weitere spezifische Ziele definiert, darunter der Vergleich der Durchführbarkeit und der Wirksamkeit der Tumorkontrolle durch PDT zwischen einem erfahrenen und einem unerfahrenen Zentrum sowie die Bewertung der PDT-Wirkung in Abhängigkeit von Tumorlokalisation und Hautphototyp.

Unsere Strategie für ein höheres Erfolgspotenzial bestand in der Zusammenstellung eines multidisziplinären Teams mit den für die Projektdurchführung erforderlichen unterschiedlichen Fachkenntnissen und Erfahrungen: Ärzte, Physiker, Chemiker, Pharmazeuten, Pflegekräfte und Ingenieure. Von Beginn an war die Zusammenarbeit mit dem Amaral-Carvalho-Krebskrankenhaus für die klinische Studie unerlässlich. Frau Dr. Ana Gabriela Salvio, Dermatologin, ist die verantwortliche Ärztin für das Projekt. Die multizentrische Studie wurde von der Brasilianischen Nationalen Ethikkommission für Forschung am Menschen (CONEP, Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) sowie den lokalen institutionellen Ethikkommissionen zugelassen.

Derzeit wurden 70 PDT-Einheiten in 20 brasilianischen Bundesstaaten installiert, 9 Zentren in Lateinamerika und 1 in Europa (Schottland). Die Einrichtung jeder PDT-Einheit umfasste die Schulung des lokalen Teams im klinischen Protokoll und in der Gerätenutzung. Dabei werden Grundkonzepte zu den Mechanismen der PDT, zur Licht-Gewebe-Wechselwirkung und zum biosynthetischen Stoffwechsel von ALA zu Protoporphyrin vermittelt. Zudem werden im Rahmen der Schulung das klinische Protokoll, Indikationen, mögliche Nebenwirkungen und Risiken sowie die praktische Handhabung der PDT-Geräte behandelt. Es wird die Behandlung von zwei Patienten mit nicht-infiltrativen BCC-Läsionen durchgeführt, sodass das medizinische Team alle Verfahrensschritte gemeinsam mit dem Fachpersonal unserer Arbeitsgruppe beobachten und besprechen kann. Die Schulung endet mit der Klärung offener Fragen und der Diskussion weiterer Anmerkungen, zudem erhält das lokale Team unterstützende Lehrmaterialien mit einer Handreichung zum klinischen Protokoll. Eine offene Kommunikation für den regelmäßigen Austausch zu Patientenindikationen und Nachsorge wird gefördert. Alle drei Monate soll ein Bericht an den Hauptprüfer übermittelt werden.

In dieses brasilianische Programm der multizentrischen klinischen Studie werden nur BCC-Läsionen mit einem Durchmesser von bis zu 20 mm und einer Tiefe von 2 mm aufgenommen. Das verkürzte MAL-PDT-Protokoll ist in Abbildung 1 dargestellt. Bemerkenswert ist, dass das etablierte Protokoll eine fluoreszenzgestützte Behandlung nutzt, die nachweislich optimierte Ergebnisse ermöglicht.

Herstellung von ALA und MAL

Wie bereits erwähnt, nehmen 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid (ALA) und seine Esterderivate wie Methyl-5-aminolävulinathydrochlorid (MAL) eine besondere Stellung in der PDT ein – nicht weil sie selbst Photosensibilisatoren sind, sondern weil sie bekannte direkte biosynthetische Vorläufer von zellulärem Protoporphyrin IX sind, das bei ALA-Derivaten den eigentlichen Photosensibilisator darstellt. Wenn ALA oder seine Esterderivate als topische Cremeformulierungen angewendet werden, kommt es grundsätzlich nach 1–2 Stunden zu einer Anreicherung von Protoporphyrin IX, was lokale PDT-Behandlungen mit rotem Licht (630 nm) ermöglicht (Kennedy et al. 1990). Der biosynthetische Mechanismus der Entstehung und Anreicherung von Protoporphyrin IX ist heute gut verstanden: Ein Überschuss an ALA in den Zellen kann zudem einzelne Schritte der Hämproduktion hemmen, was zu einer lokalisierten Anreicherung von Protoporphyrin IX führt (Abb. 2) (Kennedy et al. 1990).

Diese alternative Methode wurde 1990 von Kennedy und Mitarbeitern in die Fachliteratur eingeführt (Kennedy et al. 1990), seit dieser Entdeckung hat die Zahl der PDT-Indikationen stark zugenommen. Es ist hervorzuheben, dass diese Behandlung die Durchführung vieler lokaler Therapien mit nur lokalisierter Photosensibilisierung ermöglicht, statt der generalisierten Haut- und Augenphotosensibilisierung, die durch systemische Verabreichung hervorgerufen wird. Viele Wissenschaftler betrachten die lokale Photosensibilisierung als einen der Hauptvorteile dieser Methode, noch wichtiger ist jedoch die Sicherheit der Behandlungen. Systemische Medikamente können Nebenwirkungen verursachen, da komplexe Zusammenhänge eine Rolle spielen. Vor der Zulassung eines neuen systemischen Medikaments müssen zahlreiche Aspekte berücksichtigt werden: Es müssen nicht nur die Wirkungen des Medikaments selbst untersucht werden, sondern auch die Wirkungen seiner Metaboliten, die Variabilität zwischen Patienten und viele weitere Faktoren.

Fest steht, dass die ALA-PDT das Potenzial hat, gegen viele bakterielle und pilzliche Erkrankungen, präkanzeröse Läsionen, das BCC, Condylome durch das Humane Papillomvirus (HPV) und die zervikale intraepitheliale Neoplasie zu wirken. Zudem kann sie als fluoreszierender Marker in der Krebsdiagnose eingesetzt werden (Tetard et al. 2014; Gold und Goldman 2004; Fotinos et al. 2006). Ein weiteres wachsendes Anwendungsgebiet der ALA-PDT ist die Dermatologie. Tatsächlich ist die PDT im Kern eine Methode, die zelluläre Schäden hervorruft. Daher ist die Anwendung von ALA in der Dermatologie gut etabliert, da viele Entzündungsprozesse behandelt werden können: Dabei werden sowohl abnormale Zellen selektiv beseitigt als auch krankheitserregende Mikroorganismen abgetötet, die bei Hautinfektionen vorhanden sind.

In den letzten 25 Jahren haben sich ALA-PDT-Protokolle zweifellos für viele Behandlungen bewährt. Daher stellt sich uns die zentrale Frage: Warum ist die ALA-PDT keine Routinebehandlung in Krankenhäusern und Praxen?

Diese Frage ist sehr komplex zu beantworten, da viele Faktoren eine Rolle spielen. Wirtschaftlich gesehen können ALA-Therapien einen Markt von Millionen US-Dollar umfassen. Andererseits haben große Pharmaunternehmen über viele Jahre systematisch an der Entwicklung systemischer Medikamente gearbeitet und Millionen US-Dollar in die Erforschung von Krebstherapien (Chemotherapeutika) investiert – diese Kosten müssen gedeckt werden. Am wichtigsten ist es jedoch, die Ärzte als Entscheider an der Spitze der Pyramide davon zu überzeugen, dass PDT-Behandlungen mehrere Vorteile bieten und zur Verbesserung der Gesundheitsversorgung weltweit beitragen können. So wie Pharmazeuten direkt dafür verantwortlich sind, freiverkäufliche Mittel wie Vitamine und Energiepräparate in Apotheken zu vermarkten, sind Ärzte entscheidend für die Verbreitung und den Erfolg der PDT. Sie sollten die ersten sein, die von der tatsächlichen Wirksamkeit der PDT überzeugt werden. Auch dies ist jedoch keine leichte Aufgabe und bringt viele Herausforderungen mit sich.

Glücklicherweise hat die Verbreitung von PDT-Behandlungen weltweit zugenommen, und Brasilien hat sehr nützliche Beiträge auf diesem Gebiet geleistet. Ein erfolgreiches Beispiel ist die Arbeit des Forschungszentrums für Optik und Photonik (CEPOF) an der Universität São Paulo in São Carlos sowie der beiden brasilianischen Partnerunternehmen PDT Pharma und MMOptics. MMOptics begann vor vielen Jahren mit der Herstellung optischer Geräte, PDT Pharma ist die jüngste Initiative Lateinamerikas, die sich mit der Synthese von Photosensibilisatoren und Photomedikamenten befasst (Abb. 3). Beide Unternehmen arbeiten derzeit an der Etablierung von Protokollen und kommerziellen Lösungen, die sowohl die Photomedizin-Creme als auch das Lichtgerät umfassen.

Eine der größten Herausforderungen für beide Unternehmen besteht darin, diese Technologie unter Berücksichtigung der PDT-Kosten attraktiv zu gestalten – dies war mit zahlreichen Investitionen und viel Arbeit verbunden. PDT Pharma wurde als Spin-off-Unternehmen gegründet, da ein Anbieter benötigt wurde, der ALA und seine Derivate zu erschwinglichen Preisen unter Berücksichtigung der lateinamerikanischen Wirtschaftsrealität anbieten kann. Die erste Herausforderung bestand in der Einrichtung einer Anlage zur Synthese von ALA und seinen Derivaten, die alle pharmazeutischen Anforderungen erfüllt – von der Herstellung des pharmazeutischen Wirkstoffs (API) bis zur Formulierung der neuen Creme, unter Einhaltung aller Patentrechte und international geschützter Marken. Seitdem sind fast 7 Jahre vergangen. Nach Angaben von PDT Pharma soll Anfang 2017 eine vollständige Lösung technisch für den Markt verfügbar sein.

Das Beispiel PDT Pharma verdeutlicht gut die zuvor geführte Diskussion über die Schwierigkeit, PDT-Behandlungen aufgrund bürokratischer und wirtschaftlicher Hürden breiter Bevölkerungsschichten zugänglich zu machen. Natürlich verstehen wir als Wissenschaftler alle wirtschaftlichen Zusammenhänge und die Marktgröße, die systemische Medikamente haben können. Die Ziele des PDT-Teams und der beteiligten Unternehmen bestehen keineswegs darin, gegen diesen Markt zu kämpfen. Wichtig ist in diesem Zusammenhang zu erwähnen, dass beide Unternehmen darauf hinarbeiten, die PDT für Menschen zugänglich zu machen, die medizinische Versorgung benötigen, und damit alternative Lösungen insbesondere für Patienten im öffentlichen Gesundheitssystem zu schaffen.

Entwicklung des PDT-Geräts

Nach unserem Kenntnisstand war das LINCE (MMOptics, São Carlos, Brasilien) das erste kommerziell verfügbare System für die PDT, das ein Weitwinkel-Fluoreszenzvisier und eine Bestrahlungssonde in einem einzigen Gerät kombiniert (Abb. 4). Die Entwicklung dieses Geräts erfolgte durch unsere Arbeitsgruppe an der Universität São Paulo und MMOptics, finanziert von der Brasilianischen Förderbehörde für Studien und Projekte (FINEP, Financiadora de Estudos e Projetos), einer bundesstaatlichen Einrichtung des Ministeriums für Wissenschaft, Technologie und Innovation.

Die wichtigsten technischen Eigenschaften des PDT-Systems sind in Tabelle 1 aufgeführt. LINCE ist ein tragbares Gerät mit zwei Sonden: eine für die Fluoreszenzvisualisierung und eine weitere für die PDT-Bestrahlung. Beide Sonden verfügen über LED-basierte Lichtquellen und optische Komponenten, die eine gleichmäßige Ausleuchtung der Behandlungsfläche gewährleisten. Das System verfügt über einen Fotodetektor an der Frontplatte zur Überprüfung der Bestrahlungsstärke sowie über ein elektronisches Display und Tasten zur Auswahl von Bestrahlungsstärke und Bestrahlungsdauer.

Eine der Haupteinschränkungen bei der Nutzung von ALA oder MAL als topisches Prodrug ist die variable Produktion von Protoporphyrin IX (PpIX), die durch Unterschiede der Tumorläsionen in Oberflächenbeschaffenheit und Stoffwechsel entsteht. Dadurch kann die entstandene PpIX-Produktion sehr heterogen sein, was zu einer insgesamt unwirksamen PDT-Reaktion führt. Es gibt keine Möglichkeit, die ausreichende PpIX-Konzentration und -Verteilung im Tumor vorherzusagen, aber die Überwachung der Gewebefluoreszenz kann genutzt werden, um das Vorhandensein von PpIX indirekt nachzuweisen. Die natürliche Autofluoreszenz der Haut hat eine stärkere Emission im grünen Spektralbereich, Krebsläsionen weisen eine verringerte Autofluoreszenz auf und PpIX emittiert rote Fluoreszenz. Die Möglichkeit, die PpIX-Produktion qualitativ zu beurteilen, ist für den Arzt ein großer Vorteil, um zu prüfen, ob dieser PDT-Schritt ausreichend stattgefunden hat. Wenn nach der Einwirkzeit der Creme keine PpIX-Produktion stattfindet oder diese heterogen ist, fällt die photodynamische Reaktion schwach aus. In diesem Fall sollte der Arzt die Läsionsvorbereitung oder auch die weitere Bestrahlung neu beurteilen.

Eine weitere relevante klinische Information, die durch die Weitwinkel-Fluoreszenzbildgebung gewonnen werden kann, ist die Analyse der entstandenen Photobleichung nach Abschluss der Bestrahlung (Abb. 1, Schritte 6 und 8). Dies ist eine qualitative Bewertung der ausgelösten photodynamischen Reaktion, da ein direkter Zusammenhang zwischen der PpIX-Photobleichung und der Produktion von Singulett-Sauerstoff besteht. Die PpIX-Photobleichung kann an der verringerten roten Fluoreszenz im Vergleich zur roten Emission vor der Bestrahlung erkannt werden.

Gesamte Teilergebnisse der multizentrischen Studie

Von Beginn der PDT-Anwendungen im Rahmen dieser multizentrischen klinischen Studie im März 2011 bis Juni 2015 wurden etwa 4.000 BCC-Läsionen nach dem vorgestellten Protokoll behandelt. Diese Datenbank wird laufend durch die Teilberichte der PDT-Einheiten aktualisiert. Teilergebnisse wurden bereits veröffentlicht (Ramirez et al. 2014; Blanco et al. 2015; Buzzá et al. 2016). Die bisher ausgewerteten Ergebnisse zeigen, dass das untersuchte MAL-PDT-Protokoll bei über 85 % der behandelten Läsionen wirksam ist (vollständige Tumorremission, nachgewiesen durch eine Stanzbiopsie 30 Tage nach der Behandlung). Bei Betrachtung der vollständigen Remissionsraten wurde ein wichtiger Aspekt beobachtet: Wurde die PDT von einem erfahrenen Dermatologen durchgeführt, konnten Raten von bis zu 95 % erreicht werden, bei Ärzten ohne Vorerfahrung fielen die erzielten Raten niedriger aus. Unsere Hypothese auf Basis der Analyse der behandelten Fälle lautet, dass erfahrene Ärzte strengere Kriterien bei der Indikation zur MAL-PDT anwenden, da sie bereits wissen, welche Läsionen besser ansprechen. Dieser Aspekt unterstreicht die Bedeutung der Schulung sowie einer engeren Betreuung der medizinischen Teams, insbesondere bei der Diskussion der Läsionsauswahl.

Es gab nur einen Bericht über eine unerwartete Nebenwirkung: Ein Patient mit einer Läsion an der Nase entwickelte nach der ersten PDT-Sitzung eine mittelschwere bis schwere Entzündung, die mit einer topischen Kortikosteroid-Creme kontrolliert werden konnte, aber die zweite Sitzung am siebten Tag verhinderte.

Im PDT-Zentrum des Amaral-Carvalho-Krankenhauses wurde eine doppelblinde Studie mit 600 Patienten durchgeführt, die die Behandlungswirksamkeit von ALA-PDT, MAL-PDT und Chirurgie vergleicht. Die klinischen Untersuchungen sind abgeschlossen, die Ergebnisse werden derzeit ausgewertet und in einer wissenschaftlichen Fachpublikation vorgestellt.

Nicht-onkologische Protokolle

Um die Wirksamkeit der Photodiagnostik und PDT bei der Behandlung potenziell bösartiger Läsionen zu bewerten, aber auch Protokolle zur lokalen Inaktivierung von Mikroorganismen in infizierten Läsionen zu entwickeln, wurden weitere Forschungsarbeiten und Geräteentwicklungen durchgeführt. Beispiele für die adressierten potenziell bösartigen Läsionen sind Condylomata acuminata durch das Humane Papillomvirus (HPV) bei Frauen (Inada et al. 2012) und die aktinische Cheilitis (Takahama et al. 2013). Laufende klinische Studien untersuchen die zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN), die aktinische Keratose und die Feldkanzerisierung.

Im Bereich der photodynamischen Therapie von Infektionskrankheiten erforschen unsere Arbeitsgruppe und Kooperationspartner Protokolle für Onychomykose (Silva et al. 2013), Prothesenstomatitis (Mima et al. 2011), Pythiose (Pires et al. 2012, 2014), Pharyngitis und infizierte Hautgeschwüre.

Abschließende Betrachtungen

Die photodynamische Therapie erzielt nachweislich wirksame Ergebnisse bei der lokalen Behandlung von Krebs und infizierten Läsionen. Obwohl die PDT bei der Behandlung des oberflächlichen BCC mehrere Vorteile gegenüber der chirurgischen Resektion bietet, wird ihre breite Anwendung vor allem durch die hohen Kosten für Bestrahlungsgeräte und Photomedikamente eingeschränkt. In Brasilien konnten im Rahmen eines nationalen, von der BNDES (Brasilianische Entwicklungsbank) finanzierten Programms Wissenschaftler, Kliniker und Technologieunternehmen gemeinsam eine multizentrische klinische Studie aufbauen. Die erzielten Ergebnisse zeigen, dass die PDT-Protokolle vergleichbare Wirkungen haben wie die in der Fachliteratur beschriebenen Verfahren mit ausländischen Medikamenten und Geräten. Bei der Analyse der Ergebnisse und dem Vergleich der eingerichteten Zentren ließ sich die Bedeutung der Schulung der medizinischen Teams sowie einer engeren Betreuung unerfahrener Teams ableiten. Die korrekte Indikation zur MAL-PDT war der Hauptfaktor für höhere vollständige Remissionsraten, die vor allem in Zentren mit nachweislicher Vorerfahrung mit der PDT beobachtet wurden. Das Programm führte zur Einrichtung von 70 PDT-Zentren, darunter auch Zentren in einfachen klinischen Einrichtungen.

Danksagung

Die Autoren danken herzlich für die finanzielle Unterstützung durch BNDES und FINEP, die Partnerschaft mit MMOptics und PDT Pharma, die institutionelle Unterstützung der Universität São Paulo, der Bundesuniversität São Carlos und des Amaral-Carvalho-Krankenhauses sowie unserem brasilianischen Team aus Forschern und Doktoranden, das sich mit großem Engagement für die Umsetzung dieses Programms eingesetzt hat: Ana Gabriela Salvio, Natalia Mayumi Inada, Lilian Tan Moriyama, José Dirceu Vollet-Filho, Clovis Grecco, Dora Patricia Ramirez, Kate Cristina Blanco, Hilde Harb Buzzá, Cintia Teles Andrade, Layla Pires, Ana Paula Silva, Mirian Stringasci, Daniel Bonini, Ana Elisa Serafim Jorge, Mariana Torres Carvalho und Sebastião Pratavieira. Besonderer Dank gilt zudem den Technikern der Partnerunternehmen Luiz Antonio de Oliveira, Anderson Zanchin und Rodrigo Costa e Silva.

Literaturverzeichnis