Photodynamische Therapie bei Akne

Ann-Marie Wennberg Larkö Klinik für Dermatologie und Venerologie, Institut für Klinische Wissenschaften, Sahlgrenska Akademie, Universität Göteborg, 413 45 Göteborg, Schweden

Zusammenfassung

Akne ist eine häufige Erkrankung, die einen Großteil der jungen Bevölkerung betrifft. Übliche Behandlungen bei mittelschwerer Akne umfassen den Einsatz oraler Antibiotika. Dabei besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für Antibiotikaresistenzen. Darüber hinaus können die Umweltauswirkungen dieser Medikamente schwerwiegend sein. Daher besteht Bedarf an einer Alternative für die Behandlung mittelschwerer Akne. Die photodynamische Therapie (PDT) scheint eine gute Wirkung zu haben. Allerdings müssen die Behandlungsparameter weiter ausgearbeitet werden, ebenso wie möglicherweise die Wahl des Photosensibilisators in der Zukunft. Schmerz ist eine belastende Nebenwirkung, kann aber durch einfache Maßnahmen kontrolliert werden.

Schlüsselwörter  AkneAntibiotikaPhotodynamische TherapieBakterielle ResistenzUmweltgefahren

Einleitung

Akne ist eine häufige Hauterkrankung, die hauptsächlich Jugendliche, aber auch Erwachsene betrifft. Komedonen entzünden sich, und manchmal tritt zystische Akne auf. Akne führt in einem empfindlichen Alter zu schwerem Leidensdruck. Patienten mit Akne haben eine höhere Arbeitslosenquote als Personen mit gesunder Haut (Cunliffe 1986). Es gibt kein allgemein akzeptiertes System zur Schweregradeinteilung der Akne. In der klinischen Praxis ist dies jedoch weniger problematisch.

Mittelschwere bis schwere Akne wird häufig mit systemischen Antibiotika behandelt, insbesondere Tetracyclinen. Dies kann zu bakteriellen Resistenzen führen und Umweltprobleme beeinflussen, da Tetracycline in der Natur nicht leicht abgebaut werden. Es scheint einen Zusammenhang zwischen bakterieller Resistenz und schlechten Behandlungsergebnissen zu geben (Thiboutot 2011).

Relevante Ätiologie

Die pilosebazeöse Einheit ist das Zielorgan. Die Talgsekretion ist erhöht, und P. acnes produziert Lipase, die Triglyceride zu Glycerin und Fettsäuren abbaut, welche entzündliche Eigenschaften haben. P. acnes scheidet zudem Porphyrine aus, die lichtempfindlich sind. Daher können sichtbares Licht und photodynamische Therapie eine photochemische Reaktion auslösen und P. acnes reduzieren (Hongcharu et al. 2000). Dies wurde jedoch diskutiert (Guffey und Wilborn 2006).

Photodynamische Therapie (PDT)

Das Grundprinzip besteht darin, dass sich ein Photosensibilisator in schnell proliferierenden Zellen anreichert. Der Sensibilisator wird anschließend in lichtempfindliche Porphyrine umgewandelt. Bei Lichteinwirkung kommt es gemeinsam mit Sauerstoff durch Energieübertragung zu einer photochemischen Reaktion, die Singulett-Sauerstoff erzeugt. Dadurch entstehen freie Radikale und es tritt Zelltod ein (Dougherty et al. 1978).

Der am häufigsten verwendete Photosensibilisator ist Delta-Aminolävulinsäure (ALA). Verschiedene weitere Derivate werden ebenfalls verwendet oder erprobt (Song et al. 2014). Siehe unten.

ALA und ihre Derivate werden hauptsächlich zur Behandlung von Hautkrebs oder dessen Vorstufen eingesetzt: aktinische Keratose, oberflächliches Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut in situ. Die klinischen Ergebnisse sind bei dünnen Läsionen gut, dickere Tumoren sind jedoch schwerer zu behandeln, z. B. noduläre Basalzellkarzinome (Sandberg et al. 2008).

Der Methylester von ALA (MAL) wird heute vermutlich am häufigsten verwendet. MAL wird zu ALA deesterifiziert. MAL ist lipophiler als ALA und soll selektiver sein. Es ist jedoch fraglich, ob es einen signifikanten Unterschied in der transdermalen Penetration zwischen ALA und MAL gibt. Kürzlich wurde eine neue Formulierung eingeführt, BF-200. Sie könnte bei der Tumorbehandlung wirksamer sein als ALA (Neittaanmaki-Perttu et al. 2014).

Die geschwindigkeitsbestimmenden Schritte der Häm-Bildung sind ALA-Synthetase und Ferrochelatase. Die exogene Gabe von ALA umgeht das erste geschwindigkeitsbestimmende Enzym. Dementsprechend kommt es zur Akkumulation von Protoporphyrin IX (PpIX), da die Ferrochelatase vermutlich herunterreguliert ist. Dieser Prozess findet in Sebozyten statt. Das intrazelluläre Ziel scheinen die Mitochondrien zu sein (Peng et al. 1992). Der Prozess ist sauerstoffabhängig, und eine Sauerstoffverarmung führt zu geringerer Gewebeschädigung (Ericson et al. 2003).

Wirkmechanismus bei Akne

P. acnes selbst produziert geringe Mengen an Porphyrinen (Romiti et al. 2000). Dies kann als Fluoreszenz sichtbar werden, wenn ein Hautbereich mit UVA bestrahlt wird. Die Bestrahlung mit blauem oder rotem Licht führt zur Anregung der endogen gebildeten Porphyrine und zur Bildung von Singulett-Sauerstoff. Dies führt zum Bakterientod.

Die Anwendung von ALA oder ihren Derivaten führt zur Bildung von PpIX und zur Akkumulation in Sebozyten. Erneut entsteht in Gegenwart von Sauerstoff Singulett-Sauerstoff, und die Sebozyten werden geschädigt. In einigen Studien hat die Talgproduktion abgenommen, in anderen Studien wurde dies nicht festgestellt (Hongcharu et al. 2000; Horfelt et al. 2007).

Vor mehr als 15 Jahren wurde die PDT-Behandlung von Akne diskutiert (Hongcharu et al. 2000). Sie berichteten über gute Wirkungen der PDT bei Akne und zeigten eine verringerte Talgausscheidung aufgrund geschädigter Talgdrüsen. Andere haben keine verringerte Talgausscheidung festgestellt (Horfelt et al. 2007; Pollock et al. 2004). Mausstudien haben zudem gezeigt, dass ALA bevorzugt von den Talgdrüsen aufgenommen wird (Divaris et al. 1990).

Rotes Licht hat eine bessere Gewebepenetration als blaues Licht oder UV. Rotem Licht wird zudem eine entzündungshemmende Wirkung bei Akne zugeschrieben (Na und Suh 2007).

Blaulicht scheint die wirksamste Wellenlänge für die Photoaktivierung von P. acnes zu sein. Es scheint, dass blaues Licht allein gegen Akne vorteilhaft sein kann (Morton et al. 2005). Rotes und blaues Licht können auch kombiniert werden (Papageorgiou et al. 2000).

Jeong et al. haben gezeigt, dass topische ALA-PDT bei Akne Apoptose von Sebozyten auslösen kann (Jeong et al. 2011).

Kosaka et al. zeigten, dass mit ALA-PDT eine gezielte Schädigung der Talgdrüsen erreicht werden kann (Kosaka et al. 2011).

Lichtquellen für die PDT

Sowohl Laser als auch nichtkohärente Lichtquellen können verwendet werden (Zheng et al. 2014). Der Vorteil nichtkohärenter Lichtquellen besteht darin, dass sie billig und einfach sind. Allerdings sind LED-Lichtquellen im Alltag häufiger geworden und äußerst billig, etwa als Laserpointer, LED-Beleuchtung zu Hause, Autoscheinwerfer usw. Leider sind LED-Lichtquellen für die Behandlung aus verschiedenen Gründen recht teuer. Man kann zugunsten von Breitbandlichtquellen argumentieren, aber auch dagegen. Ein Vorteil ist, dass ein größerer Teil des Absorptionsspektrums genutzt wird; ein Nachteil ist, dass sie mehr Wärme erzeugen.

Laser erzeugen kohärentes, monochromatisches Licht, das genau zum Absorptionsspektrum von Porphyrinen passen kann. Die bestrahlte Fläche ist meist klein, was ein Nachteil ist. Außerdem sind die besonderen Eigenschaften der Laserstrahlung, z. B. die Kohärenz, nicht erforderlich.

Der Exposition gegenüber verschiedenen Wellenlängen wurde eine positive Wirkung zugeschrieben (Sadick 2009). Die Wirkung von Sonnenlicht beruht wahrscheinlich sowohl auf der Bakterienzerstörung als auch auf einer Immunsuppression durch die Wirkung auf Langerhans-Zellen. Wahrscheinlich ist hauptsächlich der UVA-Anteil wirksam. UVB hat eine geringere Gewebepenetration und passt nicht zum Absorptionsband von Porphyrinen.

Sichtbares Licht allein hat nachweislich eine Wirkung auf Akne (Sigurdsson et al. 1997).

Klinische Ergebnisse

Verschiedene Autoren haben gute Ergebnisse nach ALA-PDT bei Akne berichtet (Hongcharu et al. 2000; Horfelt et al. 2007).

Kürzlich wurde ein neues LED-Gerät mit grünem und rotem Licht eingeführt (Dong et al. 2015). Die Gesamtwirksamkeitsrate betrug 90 % bei 46 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Akne. Sie argumentieren, dass gepulste Lichtquellen weniger wirksam sein könnten, da nicht ausreichend Sauerstoff vorhanden ist. Kürzere Wellenlängen können die Schmerzen verringern.

Ying et al. veröffentlichten kürzlich gute Ergebnisse nach einer PDT-Behandlung von Akne. Sie verwendeten 5 % ALA bei 21 Patienten mit schwerer Akne sowie eine LED-Lichtquelle, die bei 633 nm emittiert. Die Gesamtwirksamkeitsrate betrug 85 %.

Japanische Studien haben eine gute Wirkung der PDT bei Akne gezeigt, aber Breitbandlichtquellen können stärkere Schmerzen verursachen (Asayama-Kosaka et al. 2014).

Kürzlich haben Das und Reynolds Fortschritte in der Akne-Pathogenese und Implikationen für die Therapie diskutiert (Das 2014). Sie erörtern verschiedene Wellenlängen und verschiedene Lichtquellen. Infrarotlaser können die Talgdrüsen minimieren oder Lipide beeinflussen (Das und Reynolds 2014).

Sowohl sichtbares Licht als auch ALA haben nachweislich eine Wirkung auf Akne. Pinto et al. verglichen die Wirksamkeit von rotem Licht allein und MAL-PDT bei leichter und mittelschwerer Akne. MAL-PDT wirkte schneller und hatte eine höhere Ansprechrate als rotes Licht allein (Pinto et al. 2013).

Mei X et al. verglichen in einer kürzlich durchgeführten Studie die ALA-IPL-PDT-Photodynamische Therapie mit IPL. Es zeigte sich, dass ALA-IPL-PDT sowohl hinsichtlich der Gesamtzahl der Läsionen als auch der Anzahl entzündlicher und nichtentzündlicher Läsionen überlegen war (Mei et al. 2013).

Die Aknebehandlung durch MAL-PDT mit rotem Licht im Vergleich zu IPL wurde ebenfalls verglichen. Die Patienten sprachen früher auf rotes Licht an, aber beide Therapieschemata waren wirksam (Hong et al. 2013).

Haedersdal, Togsverd-Bo und Wulf untersuchten 2008 verschiedene Lichtquellen in einem Review. Sie kamen zu dem Schluss, dass viele Therapieschemata aktiv sein können, die Ergebnisse bei MAL-PDT jedoch besser sind als bei optischen Therapien (Haedersdal et al. 2008).

Andererseits stellten Horfelt et al. ein Jahr später fest, dass eine einmalige niedrig dosierte Bestrahlung mit rotem Licht bei der Behandlung von Akne ebenso wirksam ist wie MAL-PDT (Horfelt et al. 2009).

Zheng et al. erstellten kürzlich ein Review zur photodynamischen Therapie bei Akne (Zheng et al. 2014). Sie untersuchten 14 randomisierte klinische Studien mit 492 Patienten. Sie kamen zu dem Schluss, dass mehrere Photosensibilisatoren verwendet werden können. Wahrscheinlich ist ALA in Kombination mit rotem Licht die optimale Wahl, doch sind weitere Studien erforderlich.

Linkner et al. bewerteten die Wirksamkeit von ALA-PDT und Mikrodermabrasion bei Aknenarben. Sie stellten eine gute Wirkung fest (Linkner et al. 2014). Zuerst wurde eine Mikrodermabrasion durchgeführt, anschließend die PDT. Die Nebenwirkungen waren gering.

Eine Kombination aus ALA-PDT und ablativem fraktioniertem Er:YAG-Laser wurde ebenfalls bei schwerer Akne erprobt (Yin et al. 2014). Sie bewerteten die Wirksamkeit der Kombination von ALA-PDT und fraktioniertem Er:YAG-Laser bei narbigen Läsionen schwerer Akne. Zunächst wurden die Patienten viermal im Abstand von 10 Tagen mit ALA-PDT behandelt. Anschließend erhielten sie fünf Laserbehandlungen im Abstand von 4 Wochen. Die Narbenbildung wurde signifikant reduziert.

Liu et al. (Liu et al. 2014) zeigten eine gute Wirkung auf Akne durch PDT, intensives gepulstes Licht (IPL) und blau-rotes Leuchtdioden-Licht (LED) bei mittelschwerer bis schwerer Akne (Liu et al. 2014). Einhundertfünfzig Patienten wurden eingeschlossen. Die PDT führte zu einer schnelleren Abheilung, war jedoch mit stärkeren Schmerzen verbunden als IPL.

Interessanterweise scheint ALA-PDT eine antibakterielle Wirkung zu haben (Li et al. 2013). ALA-PDT könnte bei Antibiotikaresistenzen eingesetzt werden, um den Biofilm zu reduzieren.

Ein typischer Fall ist in Abb. 1a, b vor und nach zwei PDT-Behandlungssitzungen dargestellt.

Nebenwirkungen der PDT

Kurzfristige Nebenwirkungen sind Erythem und Schmerzen. Dies wird oft als Stechen und Brennen empfunden. Das Schmerzempfinden ist häufig individuell, doch je größer die behandelte Fläche, desto stärker sind die Schmerzen (Grapengiesser et al. 2002). Männer scheinen ebenfalls mehr Schmerzen zu haben. Manchmal treten Blasen auf.

Der Schmerzmechanismus ist nicht vollständig geklärt. Eine Schmerzkontrolle wird häufig durch einen Ventilator oder kaltes Wasser erreicht. Paoli et al. haben Nervenblockaden mit guten Ergebnissen eingesetzt (Paoli et al. 2008). MAL-PDT kann weniger schmerzhaft sein als ALA-PDT (Wiegell und Wulf 2006).

Langfristige Nebenwirkungen wurden bisher nicht beobachtet, doch eine gewisse kanzerogene Wirkung kann nicht ausgeschlossen werden, obwohl es keine überzeugenden Belege gibt (Ibbotson 2011).

Andere Photosensibilisatoren als ALA

Andere Derivate als ALA werden ebenfalls verwendet. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte eine gute Wirkung von Chlorophyll-a als Photosensibilisator (Song et al. 2014). Zudem waren die Nebenwirkungen minimal. Die Absorptionsmaxima von Chlorophyll liegen bei 430 und 662 nm. Daher wurden in dieser Studie blaues und rotes Licht verwendet, um den Absorptionsmaxima von Chlorophyll zu entsprechen. Sogar die Talgproduktion nahm ab. Die Inkubationszeit ist bei Chlorophyll deutlich kürzer als bei ALA und MAL.

Indol-3-Essigsäure (IAA) in Kombination mit grünem Licht wurde ebenfalls verwendet, und die Wirkung ist gut und das Verfahren relativ schmerzlos. Fünfundzwanzig Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. IAA wurde 15 Minuten unter Okklusion belassen, und grünes Licht wurde 15 Minuten lang verabreicht. Auch die Talgausscheidung war reduziert (Jang et al. 2011).

Zudem wurde Indocyaningrün mit günstigen Ergebnissen verwendet (Jang et al. 2011). Vierunddreißig Patienten wurden einbezogen. Eine Gesichtshälfte wurde mit Indocyaningrün und 805-nm-Strahlung behandelt, die andere Hälfte mit Indol-3-Essigsäure und grünem Licht (520 nm). Es traten nur wenige Nebenwirkungen auf.

Stellenwert in der Therapie

Akne kann auf verschiedene Weise behandelt werden. Bei leichter bis mittelschwerer Akne können topische Zubereitungen ausreichen. Bei schwererer Akne werden oft Antibiotika empfohlen. Leider sind bakterielle Resistenzen ebenso wie Umweltprobleme zu einem großen Problem geworden.

Daher besteht Bedarf an Behandlungsalternativen zu Antibiotika. Die PDT kann eine solche Alternative sein. Die meisten Daten liegen zu ALA-PDT und MAL-PDT vor, doch scheinen neue Photosensibilisatoren als Alternative aufzukommen. Weitere Studien sind erforderlich, um geeignete Dosierungsschemata und eine sachgerechte Lichtapplikation zu klären. Die PDT könnte künftig durchaus häufiger bei Akne eingesetzt werden.

Kernbotschaften

1. P. acnes selbst produziert geringe Mengen an Porphyrinen. Die Bestrahlung mit blauem oder rotem Licht führt zur Anregung der endogen gebildeten Porphyrine und zur Bildung von Singulett-Sauerstoff, was zum Bakterientod führt.
2. Die PDT bewirkt eine gezielte Schädigung der Talgdrüsen und verringert die Talgausscheidung.
3. Rotes Licht hat eine bessere Gewebepenetration als blaues Licht oder UV. Rotem Licht wird zudem eine entzündungshemmende Wirkung bei Akne zugeschrieben.
4. Blaulicht scheint die wirksamste Wellenlänge für die Photoaktivierung von P. acnes zu sein. Blaues Licht allein kann gegen Akne vorteilhaft sein. Rotes und blaues Licht können auch kombiniert werden.
5. Die photodynamische Therapie scheint bei mittelschwerer Akne wirksam zu sein und könnte sich als Alternative zu oralen Antibiotika bei der Behandlung von Akne erweisen.

Literaturverzeichnis