Aktinische Cheilitis: Wirksamkeit und kosmetische Ergebnisse

Marco Antônio de Oliveira A. C. Camargo Cancer Center, São Paulo, Brasilien

Zusammenfassung

Aktinische Cheilitis (AC) ist eine häufige Erkrankung, die durch langfristige Sonneneinstrahlung verursacht wird, und gilt als prämaligne Läsion der Lippen. AC kann sich zu einem Plattenepithelkarzinom (SCC) entwickeln und Metastasen bilden. Das aus einer AC hervorgehende Lippen-Plattenepithelkarzinom neigt stärker zur Metastasierung als die kutane Form; die Raten des ersteren variieren zwischen 3 % und 20 %, und es handelt sich um die häufigste bösartige Erkrankung der Mundhöhle. AC betrifft insbesondere hellhäutige Personen mit schwach pigmentierter Unterlippe. Die allgemeine 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 75 %. Die Behandlungen gestalten sich schwierig, da eine chirurgische Behandlung erhebliche Nebenwirkungen haben kann, während weniger invasive Verfahren möglicherweise nicht ebenso wirksam sind. Angesichts des malignen Charakters der Erkrankung sollte ein hohes Maß an klinischem Verdacht aufrechterhalten werden. Wir betonen die Notwendigkeit regelmäßiger Nachsorge, einer gründlichen klinischen Untersuchung und einer präzisen pathologischen Analyse. Das Kapitel erörtert die Wirksamkeit der photodynamischen Therapie (PDT) unter Verwendung von Methylaminolävulinat und 5-Aminolävulinsäure, Einwirkungszeiten, Hautvorbereitungstechniken, Schmerzen, das kosmetische Ergebnis sowie die Patientenzufriedenheit.

Schlüsselwörter  Aktinische CheilitisSolare CheilitisPhotodynamische Therapie5-AminolävulinsäureMethylaminolävulinatKosmetisches ErgebnisLippenkrebsPlattenepithelkarzinom

Einleitung

Ein Verständnis der Natur der aktinischen Cheilitis lässt sich erzielen, indem man die Aussagen von drei Dermatologen zu dieser Erkrankung studiert und reflektiert: Dubreuilh im Jahr 1896, Freudenthal im Jahr 1926 und Sutton Jr. im Jahr 1896 (Heaphy und Ackerman 2000). Aktinische Cheilitis ist eine sehr häufige Erkrankung der Lippen (Dufresne und Curlin 1997). Dieser bedenkliche Krebsvorläufer tritt insbesondere an der Unterlippe auf, bedingt durch chronische Sonneneinstrahlung und Aktivitäten im Freien bei Personen wie Fischern, Landwirten, Strandarbeitern, Golfern und Surfern (Dufresne und Curlin 1997; Martins-Filho et al. 2011; Lucena et al. 2012; Ribeiro et al. 2014).

Grundkonzepte

Für die aktinische Cheilitis oder solare Cheilose gibt es eine Reihe klinischer Definitionen, die von malignen Läsionen bis hin zu relativ milden Beschreibungen sonnengeschädigter Lippen reichen. Dieses Auftreten ist abhängig von der Sonneneinstrahlungsdosis (Tabelle 1) und kumuliert sich über eine 5–20-jährige Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung. Weitere Faktoren sind der Immunstatus (Organtransplantation), das Alter, die genetische Veranlagung (Xeroderma pigmentosum, Porphyria cutanea tarda, okulokutaner Albinismus), Medikamente (Voriconazol), die geografische Breite (Länder nahe dem Äquator) sowie die Verwendung von Lippenschutz (Lippenstift, Lippensonnenschutz) (Rogers und Bekic 1997; Savage et al. 2010; Lucena et al. 2012; Jadotte und Schwartz 2012a). Andere Faktoren wie Tabak, Alkohol, schlechte Mundhygiene und chronische Narbenbildung bei discoidem Lupus erythematodes sind ebenfalls beteiligt (Tabelle 1) (Jadotte und Schwartz 2012a).

Wie bei der aktinischen Keratose ist die genaue Übergangsrate zum häufigsten Lippenkrebs, dem Plattenepithelkarzinom (SCC), unbekannt, allerdings wird das relative Risiko als 2,5-fach höher angenommen. Das Plattenepithelkarzinom ist jedoch der häufigste Krebs der Mundhöhle sowie der häufigste bösartige Tumor im Kopf-Hals-Bereich, mit einer Inzidenz von 1,8 pro 100.000 Einwohnern in den Vereinigten Staaten (Ulrich et al. 2007). Das Plattenepithelkarzinom gilt als Erkrankung mit geringer Aggressivität und günstiger Prognose, da es meist langsam fortschreitet. Das geschätzte Auftreten des Plattenepithelkarzinoms liegt zu 89 % an der Unterlippe, zu 3 % an der Oberlippe und zu 8 % an den Mundwinkeln (Picascia und Robinson 1987).

Bei früher Diagnose liegt die Heilungsrate bei 80–90 %, die Mortalitätsrate zwischen 10 % und 15 %. Metastasen treten bei 3–20 % der Fälle auf; in diesen Fällen sinkt das durchschnittliche 5-Jahres-Überleben auf 25 % (Kwon et al. 2011; Lim et al. 2014).

Wie bereits erwähnt, tritt AC häufiger an der Unterlippe auf. Es gibt zwei Formen. Die akute Form ist seltener und tritt nach längerer Sonneneinstrahlung auf. Ödeme und Rötungen sind charakteristisch für die mildesten Formen. Schwere Schwellungen, Fissurierung und Ulzeration kennzeichnen die schwerste Form. Mitunter können Vesikel am Lippenrot-Rand auftreten. Diese Vesikel platzen, verursachen oberflächliche Erosionen und heilen innerhalb von Tagen bis Wochen ab (Nico et al. 2007).

Die chronische Form der AC äußert sich meist in leichter Schuppung, die den gesamten Bereich der Unterlippe bis zu den Mundwinkeln erfasst und zu allen Jahreszeiten vorhanden ist. Die Schuppung ist nicht immer einheitlich, einige Bereiche können eine stärkere Hyperkeratose aufweisen als andere (Picascia und Robinson 1987; Nico et al. 2007). Die Leukoplakie, eine schuppige Plaque mit sandpapierartigem Gefühl bei der Palpation mit einem behandschuhten Finger, ist ein häufiges Erscheinungsbild (Jadotte und Schwartz 2012a).

Weißgraue oder braune Veränderungen können auftreten. Die Lippenrot-Ränder verlieren ihre übliche Plastizität, was sich an der Ausbildung deutlicher Falten erkennen lässt. Diese Fältchen verlaufen parallel zueinander und senkrecht zur Längsachse der Lippe (Picascia und Robinson 1987; Nico et al. 2007).

Die Differenzialdiagnose der AC (Tabelle 2) umfasst ein Spektrum neoplastischer, entzündlicher, ekzematoider und lichtempfindlicher Erkrankungen sowie einige seltene, aber wichtige Krankheitsbilder (Picascia und Robinson 1987; Jadotte und Schwartz 2012b).

Die Beurteilung von durch ultraviolette Strahlen verursachten Läsionen der Unterlippe kann schwierig sein, da die klinischen Aspekte oft nicht mit dem Schweregrad der mikroskopischen epithelialen Veränderungen übereinstimmen. Wenn klinische Zeichen in einem gut abgegrenzten Bereich der Lippe vorhanden sind, wird angenommen, dass die schwersten histologischen Veränderungen an dieser Stelle auftreten. Allerdings stellt sich AC häufig als diffuse, schlecht abgegrenzte Veränderung entlang des Lippenrots dar, sodass die Wahl eines Bereichs für eine Inzisionsbiopsie in diesen Fällen herausfordernd sein kann (Nico et al. 2007). Die karzinomatöse Transformation ist in der Regel durch Induration, Infiltration oder Ulzera im aktinisch veränderten Bereich gekennzeichnet (Samimi 2016). Mitunter sind zwei oder mehr Biopsien erforderlich. Gegenwärtig scheint die Reflexionskonfokalmikroskopie ein vielversprechendes Diagnosewerkzeug für die aktinische Cheilitis zu sein, da sie eine nicht-invasive Beurteilung in Echtzeit und in vivo ermöglicht (Ulrich et al. 2011).

Die Behandlung der aktinischen Cheilitis dient der Linderung von Symptomen und der Verbesserung des kosmetischen Erscheinungsbildes, vor allem aber der Verhinderung der Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms (Picascia und Robinson 1987).

Die chirurgische Vermilionektomie mit dem Skalpell ist die bisher definitivste Behandlung für die aktinische Cheilitis, gefolgt vom Kohlendioxidlaser (Nelson et al. 2007). Es gibt verschiedene Optionen zur Behandlung der aktinischen Cheilitis; allerdings gehen diese sehr oft mit beeinträchtigenden Nebenwirkungen einher (Sotiriou et al. 2008).

Die zur Behandlung der aktinischen Cheilitis eingesetzten Verfahren sind in Tabelle 3 aufgeführt (Robinson 1989; Dufresne et al. 2008; Lima Gda et al. 2010; Shah et al. 2010; Ulrich et al. 2011; Jadotte und Schwartz 2012b; Barrado Solís et al. 2015).

Die Behandlungsoptionen für die aktinische Cheilitis sind vielfältig, und jede Modalität hat sowohl deutliche Vor- als auch Nachteile. Jede Behandlung kann sicher im ambulanten Rahmen durchgeführt werden, auch wenn jede Therapieoption unterschiedliche mögliche Nebenwirkungen mit sich bringt. Einige von ihnen erfordern Fachwissen des Behandlers. Unabhängig von der gewählten Therapieoption kann die aktinische Cheilitis potenziell rezidivieren. Es gibt wirksame, gut etablierte Verfahren zur Behandlung der aktinischen Cheilitis. Jede Modalität hat ihre eigenen inhärenten Risiken, Vorteile und erwarteten Folgen. Zur Bestimmung der Therapie der Wahl sollten Alter, Komorbiditäten, psychische Gesundheit, frühere Karzinome und Immunsuppression berücksichtigt werden. Hinsichtlich der Erkrankung sollten einzelne oder multiple Läsionen, Lokalisation, Ausdehnung, Induration sowie ulzerierte Läsionen berücksichtigt werden. Isolierte und gut definierte Läsionen können mit destruktiven Verfahren wie Kryochirurgie, Dermabrasion, Elektrodesikkation und Kürettage sowie Lasern behandelt werden, während ausgedehnte Bereiche vollständig mit Feldbehandlungen wie Diclofenac, 5-Fluoracil, Imiquimod, Lasern, Dermabrasion, Ingenolmebutat, photodynamischer Therapie, Chirurgie oder Trichloressigsäure-Peeling behandelt werden können, wie in Tabelle 3 dargestellt.

Die photodynamische Therapie kann für lokalisierte Läsionen oder für die gesamte Lippe angewendet werden.

Photodynamische Therapie

PDT: Wirkmechanismus

Die photodynamische Therapie wurde als Therapieverfahren für epitheliale Hauttumoren eingeführt und zeigt eine hohe Wirksamkeitsrate sowie zufriedenstellende Ergebnisse bei kutanischer aktinischer Keratose, oberflächlichem Basalzellkarzinom und Bowen-Krankheit. Hinsichtlich der aktinischen Cheilitis gilt die photodynamische Therapie als relativ neue Off-Label-Therapieoption (Rossi et al. 2008).

Die Vorteile der PDT sind ihre hohe Wirksamkeit und Verträglichkeit, gepaart mit hervorragenden kosmetischen Ergebnissen (Morton et al. 2008; Sotiriou et al. 2011). Da die Lippe eine kosmetisch empfindliche Stelle ist, müssen Behandlungen der aktinischen Cheilitis kosmetische Ergebnisse berücksichtigen (Morton et al. 2008; Sotiriou et al. 2011; Calzavara-Pinton et al. 2013).

Trotz dieser Gegebenheiten ist die PDT bei aktinischer Cheilitis nicht sehr verbreitet: Es gibt nur wenige Fallserien und Studien, die über die Anwendbarkeit und Wirksamkeit dieser Behandlungsmodalität bei aktinischer Cheilitis berichten. In den meisten davon wurde das Behandlungsergebnis ausschließlich durch klinische Beurteilung erfasst (Sotiriou et al. 2010).

PDT: Indikationen und Kontraindikationen

Klinische Off-Label-Indikationen für die PDT bei aktinischer Cheilitis sind generell schwach belegt und basieren auf einzelnen Fallberichten oder kleinen Fallserien; die wenigen durchgeführten randomisierten klinischen Studien schlossen nur eine geringe Anzahl von Patienten mit kurzer Nachsorgezeit ein. Alle Autoren stimmten überein, dass das kosmetische Ergebnis hervorragend und die Verträglichkeit bei der Mehrheit der Patienten akzeptabel war (Calzavara-Pinton et al. 2013). In einer Studie wurden die kosmetischen Ergebnisse von den Prüfern in 81,8 % der Fälle als hervorragend bewertet (Sotiriou et al. 2010).

Wird ausschließlich das kosmetische Ergebnis betrachtet, bietet die PDT nach Beobachtung der Prüfer positive kosmetische Ergebnisse im Vergleich zu herkömmlichen Behandlungen.

Ulzeration, Knotenbildung, Atrophie, Blutung, unscharfe Abgrenzung und Brüchigkeit (insbesondere bei anhaltendem Auftreten) weisen auf eine Malignität hin (Jadotte und Schwartz 2012a; Yazdani Abyaneh et al. 2015). In diesen Fällen ist eine Biopsie zwingend erforderlich, und auf eine PDT sollte bis zur histopathologischen Abklärung verzichtet werden.

Alle Studien sind deskriptive Serien ohne Kontrollarme. Eine Verzerrung zugunsten der Berichterstattung und Veröffentlichung von Serien mit positiven Ergebnissen sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Darüber hinaus wurden unterschiedliche Behandlungsparameter verwendet, und die Nachsorgezeiten variierten stark. Das klinische Ansprechen wurde subjektiv von nicht verblindeten Prüfern beurteilt; eine histologische Bestätigung der Heilung lag nur bei der Hälfte der Probanden vor (Yazdani Abyaneh et al. 2015).

Weiterhin basieren die Ergebnisse in der Regel auf visuellen Beurteilungen ohne kontrollierte Parameter wie Histopathologie und/oder nicht-invasive Bildgebungsverfahren (Calzavara-Pinton et al. 2013).

Diese Faktoren haben zu einer großen Bandbreite beim klinischen Ansprechen und bei den histologischen Heilungsraten geführt. Es besteht Bedarf an randomisierten kontrollierten Studien mit langfristiger Nachsorge, um das klinische und histologische Ansprechen der aktinischen Cheilitis auf die PDT zu bewerten. Weitere Studien sind zudem erforderlich, um die optimale Anzahl von Behandlungssitzungen und Techniken zu bestimmen (Yazdani Abyaneh et al. 2015).

PDT: Anwendung und Dosierungen

Die PDT ist eine nicht-invasive und gezielt ausgerichtete Behandlung. Die Patienten werden zunächst für die PDT vorbereitet, indem Schuppen und Krusten sanft von den Lippen entfernt werden (Abb. 1).

Das Verfahren umfasst die topische Anwendung von Photosensibilisatoren, meist 20%iger 5-Aminolävulinsäure (ALA) oder 16%iger Methyl-5-aminolävulinat-Creme (MAL), auf der Lippe (Abb. 2).

Der Bereich wird für eine vorgegebene Zeit von 3 Stunden okkludiert (Abb. 3 und 4), anschließend erfolgt eine Bestrahlung mit sichtbarem Licht (üblicherweise rot oder blau), wodurch reaktive Sauerstoffspezies gebildet werden, die wiederum eine lokale Gewebezerstörung bewirken (Barrado Solís et al. 2015; Choi et al. 2015).

Die Tageslicht-PDT (DA-PDT) ist ein neues Verfahren, bei dem die Aktivierung des topischen Photosensibilisators durch Exposition gegenüber natürlichem Tageslicht induziert wird, ohne dass eine vorherige Okklusion erforderlich ist. In zwei Studien mit insgesamt 12 Patienten zeigte die Anwendung der DA-PDT Vorteile durch eine Senkung des Schmerzniveaus (Levi et al. 2013; Fai et al. 2015).

Es gibt keine spezifischen Daten, die das kosmetische Ergebnis einer mit photodynamischer Therapie behandelten Lippe genau beschreiben. Nach unserer Erfahrung beobachteten wir eine allgemeine Lippenverjüngung mit jüngerem Aussehen (Abb. 5 und 6), einheitlicher Farbe, einen besser abgegrenzten Lippenrot-Übergang, ein weiches und dünneres Epithel sowie weniger Schuppung.

PDT: Nebenwirkungen und deren Management

Schmerzen und ein brennendes Gefühl während der Bestrahlung sind immer in unterschiedlicher Ausprägung vorhanden. Ödeme, Erythem, Blasenbildung, hämorrhagische Krustenbildung, Juckreiz, Erosionen, Parästhesien, Schuppung und leichte Trockenheit können auftreten. Diese Reaktionen klingen 5–14 Tage nach der Behandlung ab, und kalte, trockene Luft unterstützt die Schmerzkontrolle (Sotiriou et al. 2010; Yazdani Abyaneh et al. 2015). Nach der PDT erfolgt eine selektive Zerstörung von ungesundem Gewebe, die lokale Immunantwort wird erhöht, und die kurzfristige Behandlung bietet die Vorteile eines minimalen Erythems, eines reduzierten Narbenrisikos sowie der Erneuerung des Hautepithels (Alexiades-Armenakas 2007; Kodama et al. 2007; Sotiriou et al. 2008; Rossi et al. 2008; Castaño et al. 2009).

Über die konventionelle PDT bei aktinischer Cheilitis wurde in einer Reihe von Publikationen berichtet, wobei die klinischen und histologischen Heilungsraten zwischen 47 % und 100 % liegen. Diese große Variabilität der Wirksamkeit lässt sich teilweise durch unterschiedliche Studiendesigns erklären, einschließlich Unterschieden bei den biologischen Endpunkten, Lichtquellen und Nachsorgezeiträumen (Levi et al. 2013; Kim et al. 2013). Trotz der beobachteten klinischen Ergebnisse ist es wichtig, die signifikant höheren histologischen Rezidivraten zu beachten (Sotiriou et al. 2010). Eine unzureichende Aufnahme des Photosensibilisators aufgrund der Verdünnung durch Speichel und der schnelleren Regeneration des Schleimhautepithels im Vergleich zur Haut kann zu einer geringeren Wirksamkeit der Behandlung führen. Die PDT stellt eine vielversprechende Behandlungsoption dar, gestützt durch hervorragende kosmetische Ergebnisse nach der Behandlung, wobei weiterer Forschungsbedarf besteht (Kim et al. 2013; Yazdani Abyaneh et al. 2015).

Erfahrung der Autoren

Der Autor führt vor jeder Behandlung der aktinischen Cheilitis stets eine Lippenbiopsie durch. Es ist möglich, sowohl eine isolierte Läsion als auch die gesamte Lippe zu behandeln. Wenn die photodynamische Therapie die Therapie der Wahl ist, erfolgt eine sorgfältige Kürettage von Krusten und Schuppen von der Lippe; eine 1 mm dicke Schicht 20%iger Methyl-5-aminolävulinat-Creme wird auf die gesamte Lippe aufgetragen. Eine Watterolle wird am Zahnfleischübergang platziert und die Lippe für 3 Stunden mit einem okklusiven Verband bedeckt. Nach dem Entfernen der Creme werden die Läsionen mit 37 J/cm² rotem Licht (635 nm) bestrahlt. Zwei Behandlungssitzungen werden im Abstand von einer Woche durchgeführt.

Fazit

Aktinische Cheilitis ist eine chronische prämaligne Erkrankung, die die Lippe betrifft. Unbehandelte Läsionen können sich zu einem Plattenepithelkarzinom entwickeln, und zu den Behandlungsoptionen gehören ablative, chirurgische und topische Verfahren. Die photodynamische Therapie ist sowohl eine fokale als auch eine feldgerichtete Behandlung für die aktinische Cheilitis. Die kosmetischen Ergebnisse und Resultate deuten darauf hin, dass die photodynamische Therapie eine vergleichbare Ansprechrate bieten kann. Schmerzen und hohe Kosten machen das Verfahren manchmal undurchführbar. Jedoch ist die Erhöhung der Wirksamkeit der PDT durch Optimierung der Behandlungsparameter weiterhin erforderlich.

Kernbotschaften

1. Wie bei der aktinischen Keratose ist die genaue Übergangsrate zum Plattenepithelkarzinom unbekannt; das relative Risiko wird als 2,5-fach höher angenommen.
2. Die Behandlung der aktinischen Cheilitis sollte die Symptome lindern und das kosmetische Erscheinungsbild verbessern, vor allem aber die Entstehung des Plattenepithelkarzinoms verhindern.
3. Da die Lippe eine kosmetisch empfindliche Stelle ist, müssen Behandlungen wie die PDT bei aktinischer Cheilitis kosmetische Ergebnisse berücksichtigen.
4. Die PDT zeichnet sich dadurch aus, dass sie vorübergehende, leichte bis mittlere kosmetische Nebenwirkungen aufweist und die Beschwerden des Patienten minimiert.

Querverweise

• Tageslicht-Photodynamische Therapie und ihre Beziehung zu lichtgeschädigter Haut
• Photodynamische Therapie für lichtgeschädigte Haut
• Transepidermale Wirkstoffabgabe und Photodynamische Therapie

Literaturverzeichnis